黃 晶，陳雅文，柳 毅，呂 豐，汪 暉

(1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科， 湖北 武漢 430071；2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，發(fā)育源性疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430071; 3. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430060)

孕期母體由于自身或胎兒疾病等因素，無(wú)法避免會(huì)使用藥物。據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，全球86%孕婦接受過(guò)藥物治療，其中90%使用超過(guò)1種處方藥。而孕期藥物使用可以通過(guò)激素失衡、氧化應(yīng)激和表觀遺傳修飾異常等改變胎兒發(fā)育的軌跡，從而影響子代多器官的發(fā)育和功能[1]，包括女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育。流行病學(xué)調(diào)查及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，孕期不良環(huán)境(如外源毒物/藥物暴露、不良生活習(xí)慣等)不僅可以影響親代健康，還會(huì)影響子代的卵巢結(jié)構(gòu)、功能及成年后生殖健康[2-3]，卵巢疾病存在宮內(nèi)起源，但其具體宮內(nèi)發(fā)生機(jī)制尚不明確。本文就藥物暴露對(duì)子代卵巢發(fā)育毒性及其宮內(nèi)編程的機(jī)制相關(guān)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為評(píng)估藥物使用的益處和風(fēng)險(xiǎn)，及預(yù)防胎兒起源的卵巢疾病和提高女性生育力，提供理論基礎(chǔ)。

1 藥物所致卵巢發(fā)育毒性及其遠(yuǎn)期危害

人類(lèi)胎兒卵巢中生殖細(xì)胞的發(fā)育導(dǎo)致形成有限的原始卵泡池，而卵泡池是決定女性生育能力和生殖壽命的最終決定因素。除了固有的遺傳變異外，卵巢發(fā)育的過(guò)程還可能受親代藥物使用的影響，從而導(dǎo)致雌性子代生殖表型的變化，包括卵巢重量降低、原始卵泡數(shù)減少、雌激素水平改變、青春期提前或延遲、生殖功能下降等，甚至成年后出現(xiàn)卵巢相關(guān)疾病易感，如卵巢早衰等。

1.1 具有卵巢發(fā)育毒性的藥物及分類(lèi)母體在孕前或孕期因?yàn)槎喾N疾病而無(wú)法避免使用各種藥物，而一些藥物(如內(nèi)分泌系統(tǒng)類(lèi)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物)會(huì)對(duì)子代卵巢發(fā)育產(chǎn)生短期或長(zhǎng)期的影響(Tab 1)。

1.1.1內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物的卵巢發(fā)育毒性 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)如地塞米松、倍他米松等為產(chǎn)前治療的常用藥物，用于促進(jìn)胎兒肺成熟而預(yù)防呼吸窘迫綜合征。但這種藥物對(duì)子代多個(gè)系統(tǒng)(如心血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)等)具有長(zhǎng)期的不利影響，并會(huì)影響雌性子代的卵巢發(fā)育。人胎卵巢體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，地塞米松處理能增加卵子凋亡，抑制人胎卵子發(fā)生[4]。Risti等[5]對(duì)大鼠模型的系列研究也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前暴露于地塞米松會(huì)導(dǎo)致胎兒垂體和卵巢發(fā)生新的發(fā)育編程，即在垂體發(fā)育最脆弱的時(shí)期暴露于地塞米松會(huì)顯著減少卵巢促性腺激素細(xì)胞的數(shù)量，這可能也是大鼠胎卵巢體積的減少的原因，這種變化可以一直持續(xù)到出生后新生兒、嬰兒和青春期期間；孕晚期地塞米松暴露可減少胎兒卵巢的體積和生殖細(xì)胞的增殖速率，同時(shí)增加其凋亡率，降低大鼠胎卵巢中卵母細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致總卵泡數(shù)目顯著減少，使成年期生殖能力降低。本實(shí)驗(yàn)室近期在孕中、晚期地塞米松暴露所致子代大鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)模型中發(fā)現(xiàn)，胎鼠卵巢雌激素合成功能抑制，原始卵泡數(shù)量減少[6]，出生前后卵泡閉鎖數(shù)量增加，并可遺傳至F2及F3代[7]。另外，孕期暴露于倍他米松也可造成大鼠雌性子代青春期延遲、發(fā)情期縮短、發(fā)情周期延長(zhǎng)，并增加血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平和子宮重量[8]。

其他的一些激素類(lèi)藥物(如促性腺激素)也可能對(duì)子代的卵巢發(fā)育造成不利影響。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)已廣泛應(yīng)用于不育癥治療，促排卵藥物(如絨促性素)在ART中常規(guī)應(yīng)用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，母體促排卵導(dǎo)致懷孕期間孕婦血雌二醇水平升高，會(huì)增加低出生體重和小胎齡妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致新生兒體內(nèi)總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高[9]，而胎兒發(fā)育過(guò)程中過(guò)量的雌激素暴露對(duì)其成年后卵巢功能有害。動(dòng)物研究表明，用母馬血清促性腺激素(pregnant mare serum gonadotropin，PMSG)和人體絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)進(jìn)行促排卵后的小鼠，其雌性子代青春期延遲、發(fā)情周期紊亂、顆粒細(xì)胞凋亡增加、閉鎖卵泡數(shù)增加[10]。

一些具有內(nèi)分泌干擾作用的藥物(如己烯雌酚、拉索昔芬等)也可以改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，對(duì)生物體或其后代的健康造成不利影響。己烯雌酚是20世紀(jì)50～70年代為防止流產(chǎn)給孕婦使用的一種合成雌激素類(lèi)藥物，已被證明是女性嬰兒宮頸癌和陰道癌高風(fēng)險(xiǎn)因素，也增加這些年輕女孩流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕期己烯雌酚暴露可致雌性子代發(fā)情周期異常，發(fā)情期延長(zhǎng)；在組織病理學(xué)上觀察到卵巢中卵泡和黃體數(shù)較對(duì)照組減少，并且這種情況持續(xù)至老年[11]。拉索昔芬是一種非甾體選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。動(dòng)物研究表明，圍產(chǎn)期暴露于拉索昔芬可使F1代生長(zhǎng)抑制，雌性子代陰道開(kāi)口延遲[12]。另一種SERM藥物他莫昔芬用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療，對(duì)豚鼠的產(chǎn)前治療顯示雌性后代的陰道開(kāi)放延遲，這與暴露于己烯雌酚的雌性豚鼠相似[13]。

另外一些內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物如二甲雙胍，是2型糖尿病和妊娠糖尿病的治療中廣泛使用的藥物，也可能對(duì)雌性子代卵巢功能造成不良影響。流行病學(xué)顯示，二甲雙胍的使用能夠使降低抗穆勒激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平，這是一種卵巢標(biāo)記物，與早在22個(gè)月生命的女性后代患多囊卵巢綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14]。

1.1.2神經(jīng)系統(tǒng)藥物的卵巢發(fā)育毒性 在懷孕和產(chǎn)后期間均可能發(fā)生抑郁癥，氟西汀被用于懷孕和哺乳期抑郁癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，宮內(nèi)或哺乳期暴露于氟西汀的雌性大鼠陰道開(kāi)口延遲[15]；孕期其他中樞興奮類(lèi)藥物(如咖啡因、尼古丁[16]等)也可能對(duì)雌性子代卵巢發(fā)育產(chǎn)生不良影響。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，高濃度咖啡因可以干擾體外培養(yǎng)的小鼠卵母細(xì)胞成熟進(jìn)程。孕期和哺乳期攝入高濃度咖啡因，可導(dǎo)致雌性子代大鼠卵巢重量下降，卵泡數(shù)量及卵泡直徑明顯降低，閉鎖卵泡數(shù)量增加，成年后生殖功能受損[18]。本實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，孕期咖啡因暴露雌性后代在子宮內(nèi)卵巢的形態(tài)發(fā)育和雌二醇合成受到抑制，在成年時(shí)出現(xiàn)卵巢功能障礙[19]。

除了以上精神興奮性藥物，一些精神安定類(lèi)藥物也對(duì)雌性子代卵巢發(fā)育造成不良影響。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前接觸抗驚厥藥物苯巴比妥或苯妥因鈉可影響女性月經(jīng)周期及生殖功能[20]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，產(chǎn)前暴露于苯巴比妥的雌性大鼠青春期發(fā)作顯著延遲、血漿雌二醇平升高、生育力下降50%[21]。

1.1.3其他系統(tǒng)藥物的卵巢發(fā)育毒性 一些解熱鎮(zhèn)痛藥物如對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬也在女性懷孕期間廣泛使用。由于對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬能夠穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)，因此有可能影響胎兒發(fā)育。流行病學(xué)研究報(bào)告了一些在懷孕期間使用止痛藥與兒子的隱睪癥之間存在關(guān)聯(lián)，但并無(wú)對(duì)女兒生殖系統(tǒng)影響方面的研究。在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究中，妊娠期服用吲哚美辛或?qū)σ阴０被?單日劑量分別為0.8或350 mg·kg-1)可使胎兒卵巢生殖細(xì)胞數(shù)量減少40%～50%，成年后卵巢重量和生育力顯著降低[22]；人胎卵巢體外研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬或?qū)σ阴０被犹幚砗蟮奶ヂ殉布?xì)胞總數(shù)減少、細(xì)胞增殖減少而細(xì)胞凋亡增加、生殖細(xì)胞數(shù)減少[23]。

1.2 卵巢發(fā)育毒性的遠(yuǎn)期危害及相關(guān)疾病發(fā)育過(guò)程中卵泡池的建立受到干擾可能會(huì)損害成年女性的生育能力。藥物所致卵巢發(fā)育毒性可持續(xù)至出生后，引起青春期內(nèi)分泌紊亂、成年后生殖功能受損、更年期提前及相關(guān)疾病易感，如卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)等。諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，母體孕期藥物(如地塞米松[6]、尼古丁[16])暴露可引起子代POF表型。另外，胎兒暴露于過(guò)量的雄激素可能會(huì)產(chǎn)生表觀遺傳改變，并誘導(dǎo)女性胎兒在以后的生活中發(fā)展成多囊卵巢綜合，這些作用被認(rèn)為是雄激素作用于控制卵巢類(lèi)固醇生產(chǎn)、卵泡發(fā)育、GnRH搏動(dòng)性釋放和胰島素抵抗基因表達(dá)的直接結(jié)果。親代用藥也可能與子代卵巢癌的發(fā)生相關(guān)，有案例描述了一個(gè)15歲女孩的卵巢小細(xì)胞癌，與該女孩的外祖母在懷孕期間服用合成雌激素己烯雌酚相關(guān)[25]。

2 卵巢發(fā)育毒性近期危害的分子機(jī)制

宮內(nèi)環(huán)境改變可能對(duì)子代的一生產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，且機(jī)制復(fù)雜。盡管流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)親代使用藥物以引起子代生殖表型改變，但其發(fā)生機(jī)制至今尚未有一個(gè)系統(tǒng)、全面的報(bào)道。目前存在多種機(jī)制假說(shuō)，其中涉及到表觀遺傳修飾異常、氧化應(yīng)激損傷等。

2.1 表觀遺傳修飾異常表觀遺傳修飾是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達(dá)出現(xiàn)了可遺傳的改變，如DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾及非編碼RNA等。表觀遺傳修飾在于高等真核細(xì)胞的正常發(fā)育中普遍存在，其異常改變?cè)诩膊〉膶m內(nèi)編程機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。正常情況下，性激素合成相關(guān)基因如類(lèi)固醇生成因子(steroidogenic factor 1，SF-1)、類(lèi)固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白(the steroidogenic acute regulatory protein，StAR)和細(xì)胞色素P450 19A1(cytochrome P450 19A1， Cyp19A1)的表達(dá)也受到DNA甲基化機(jī)制的調(diào)控，同時(shí)這些基因的甲基化具有組織和發(fā)育特異性，影響卵巢發(fā)育。孕期一些藥物暴露可穿過(guò)胎盤(pán)屏障直接引起子代卵巢發(fā)育相關(guān)基因表觀遺傳修飾異常。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素治療的小鼠，其胚胎甲基化率發(fā)生改變；孕期尼古丁暴露可致子代卵巢顆粒細(xì)胞中細(xì)胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 aromatase，P450arom)啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白H3K9和H3K27乙酰化(acetylation on histone H3K9 and H3K27，H3K9/27ac)水平降低，從而減少P450arom表達(dá)及雌二醇生成，影響子代卵巢發(fā)育[16]。此外，孕期藥物暴露可通過(guò)母體間接引起子代卵巢發(fā)育相關(guān)基因表觀遺傳修飾異常。本實(shí)驗(yàn)室近期研究表明，孕期咖啡因暴露可致雌性子代卵巢顆粒細(xì)胞Cyp19A1啟動(dòng)子區(qū)組蛋白乙酰化水平，從而影響其甾體合成功能[19]。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，孕期藥物暴露可直接或間接導(dǎo)致生殖系統(tǒng)相關(guān)的表觀遺傳修飾異常，影響其發(fā)育及功能，是生殖系統(tǒng)表型改變的機(jī)制之一。

2.2 氧化應(yīng)激損傷氧化應(yīng)激被認(rèn)為是人類(lèi)妊娠不良結(jié)局(如胚胎吸收、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、IUGR和胎兒死亡)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。氧化和抗氧化劑的失衡，可以改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，導(dǎo)致生物大分子物質(zhì)(包括DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì))的破壞，進(jìn)一步可導(dǎo)致線粒體損傷甚至細(xì)胞凋亡，從而引起細(xì)胞功能變化。藥物和疾病狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致多種活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，而活性氧族生成過(guò)多或抗氧化劑谷胱甘肽缺乏都將破壞線粒體膜，導(dǎo)致甾體合成功能降低。在接受尼古丁處理的妊娠小鼠中，胎兒卵巢中的卵泡細(xì)胞內(nèi)ROS增加，過(guò)量的細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫和超氧陰離子降低線粒體膜電位，導(dǎo)致線粒體功能障礙，觸發(fā)自噬級(jí)聯(lián)和抑制抗自噬蛋白，致F1代胚胎卵母細(xì)胞減數(shù)分裂前期延遲，尤其是從粗線期到雙線期，并且在F1代青春期出現(xiàn)卵泡數(shù)量減少[26]。因此，孕期藥物暴露可直接或間接造成子代卵巢氧化應(yīng)激損傷，從而影響其發(fā)育。

3 卵巢發(fā)育毒性遠(yuǎn)期危害的宮內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育編程機(jī)制

宮內(nèi)編程是指胎兒在發(fā)育過(guò)程中所處環(huán)境的異常使其原本的發(fā)育過(guò)程改變，導(dǎo)致機(jī)體功能產(chǎn)生長(zhǎng)期或永久的變化。宮內(nèi)編程多是機(jī)體為適應(yīng)宮內(nèi)不良環(huán)境而做出的反應(yīng)，對(duì)處于發(fā)育期的胎兒是一種代償保護(hù)機(jī)制，但可致成年后多種疾病易感性增加。當(dāng)胎兒處于不良宮內(nèi)環(huán)境時(shí)，不良的刺激被傳遞給胎兒，在胎兒不同的發(fā)育敏感時(shí)期對(duì)不同的組織器官發(fā)育產(chǎn)生影響，并改變其發(fā)育軌跡，影響其結(jié)構(gòu)和功能，一直持續(xù)至出生后甚至數(shù)代。孕期藥物暴露對(duì)子代卵巢發(fā)育具有遠(yuǎn)期危害，其機(jī)制與胎兒宮內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育編程改變有關(guān)。

3.1 糖皮質(zhì)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1(glucocorticoid - insulin-like growth factor 1，GC-IGF1)軸宮內(nèi)編程改變?cè)衅谀秆吞パ狦C水平隨著孕周會(huì)生理性增高，對(duì)胎兒器官成熟、維持妊娠和分娩至關(guān)重要。然而，孕期用藥如阿片類(lèi)藥物、乙醇等都會(huì)引起母親內(nèi)源性GC水平過(guò)度升高。正常情況下，胎盤(pán)中的2型11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶(type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD2)可將活性皮質(zhì)醇/皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)換為失活的可的松/ 11-脫氫皮質(zhì)甾酮，以免胎兒過(guò)度暴露于內(nèi)源性GC(如人皮質(zhì)醇、嚙齒類(lèi)動(dòng)物皮質(zhì)酮)。而在妊娠時(shí)暴露于某些藥物可以抑制大鼠胎盤(pán)2型11β-HSD2表達(dá)，開(kāi)放GC屏障，引起胎兒暴露于過(guò)量的母源性GC/合成類(lèi)GC。Chen等[27]綜述報(bào)道指出，母源性GCs過(guò)暴露可能是宮內(nèi)編程的主要始動(dòng)因素，高GCs通過(guò)調(diào)控體內(nèi)系列神經(jīng)內(nèi)分泌代謝過(guò)程，引起胎兒結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)性改變(即高GCs編程胎兒疾病)。GC能抑制IGF1的自分泌和旁分泌，也可能導(dǎo)致IUGR[28]，IGF1在卵巢細(xì)胞增殖和雌激素合成中發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用，如孕期乙醇暴露通過(guò)過(guò)度激活I(lǐng)GF1信號(hào)通路導(dǎo)致雌性子代大鼠出生后卵巢早衰的易感性增加[29]。提示，孕期藥物使用可能通過(guò)GC過(guò)暴露影響胎卵巢組織中IGF1的表達(dá)，從而造成雌性子代胎卵巢發(fā)育異常，成年后卵巢疾病易感。

3.2 下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovary，HPO)軸宮內(nèi)編程改變HPO軸是下丘腦、垂體和卵巢的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)相互作用軸。在下丘腦的水平，GnRH脈沖激活FSH和LH，并在垂體釋放。FSH和LH依次作用于卵巢，刺激卵泡生長(zhǎng)，并導(dǎo)致雌二醇和排卵后孕激素的產(chǎn)生。而雌二醇與卵巢抑制素B負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，抑制FSH的釋放。胎兒HPO軸在妊娠中期被生理激活，并受胎盤(pán)激素及胎兒下丘腦GnRH神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，除循環(huán)中的母體類(lèi)固醇激素外，胎兒產(chǎn)生自己的類(lèi)固醇激素來(lái)協(xié)調(diào)原始卵泡的發(fā)育，親吻促動(dòng)素(kisspeptin，KP)及其受體(kisspeptin receptor， KISS1R)是參與調(diào)節(jié)胎兒GnRH神經(jīng)元活性的因子。孕期藥物可直接或間接干擾胎兒HPO軸，引起胎兒時(shí)期及出生后至青春期內(nèi)分泌紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，圍產(chǎn)期乙醇暴露可造成胎鼠下丘腦中Kiss1 mRNA水平和KP含量減少，GnRH神經(jīng)元活化抑制[24]，而孕期氟西汀暴露可直接抑制子代下丘腦GnRH釋放[15]，并且這種抑制作用持續(xù)至青春期，造成青春期延遲。

3.3 下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸宮內(nèi)編程改變HPA軸與女性生殖系統(tǒng)交織在一起，并表現(xiàn)出復(fù)雜的關(guān)系。HPA軸激活下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)和精氨酸-血管加壓素(arginine-vasopressin，AVP)協(xié)同刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌，進(jìn)而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素。HPA軸對(duì)生殖軸產(chǎn)生深遠(yuǎn)的抑制作用，其中CRH和CRH誘導(dǎo)的丙三醇皮質(zhì)激素肽抑制下丘腦GnRH分泌，而糖皮質(zhì)激素抑制垂 體LH和卵巢雌激素及孕酮的分泌并呈遞；HPA軸的這些作用導(dǎo)致壓力、抑郁和進(jìn)食障礙的“下丘腦”閉經(jīng)，以及庫(kù)欣綜合征的性腺機(jī)能減退。孕婦外源GC暴露可以直接導(dǎo)致胎兒HPA軸功能的永久性改變以及內(nèi)源性GC水平的降低[30]，從而干擾子代出生后HPO軸的調(diào)控信號(hào)，影響其卵巢功能及雌激素合成。

4 展望

綜上，孕期藥物使用會(huì)對(duì)子代卵巢發(fā)育及功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，發(fā)生機(jī)制主要涉及表觀遺傳修飾異常、氧化應(yīng)激損傷、宮內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育編程等，孕期應(yīng)盡量避免不必要的藥物使用。但藥物對(duì)子代生殖表型的影響并非來(lái)源于單一因素，而是孕期疾病狀態(tài)、生活習(xí)慣、心理狀態(tài)等諸多因素的相互疊加作用，且與用藥時(shí)機(jī)、劑量、療程相關(guān)。此方面流行病學(xué)研究雖多，但相應(yīng)的動(dòng)物模型也未必能重現(xiàn)真實(shí)世界的復(fù)雜孕期狀態(tài)。因此，在不得不用藥的情況下，了解藥物所致宮內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌編程改變及胎兒表觀遺傳修飾異常的機(jī)制研究，分析其規(guī)律，探尋其中的表觀遺傳位點(diǎn)及相關(guān)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，將為更好的解釋宮內(nèi)發(fā)育源性卵巢疾病的發(fā)病機(jī)制提供新思路，也為評(píng)價(jià)母體不當(dāng)用藥對(duì)生殖表型的影響提供了新視角。通過(guò)干擾或回調(diào)相關(guān)內(nèi)分泌靶點(diǎn)，可能成為防治生殖表型改變和其他胎源性疾病發(fā)生的新靶標(biāo)。