郝琳，康娟

(南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院 呼吸科，河南 南陽(yáng) 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防及治療的慢性氣道疾病，其已成為與高血壓、糖尿病等量齊觀的重大慢性疾病，具有發(fā)病率高、再住院率高等特點(diǎn)。藥物治療是改善COPD患者癥狀、減少急性加重的核心，其中糖皮質(zhì)激素可加快病情緩解，縮短住院時(shí)間，但在臨床治療中，COPD患者因個(gè)體差異，治療反應(yīng)性存在異質(zhì)性，易造成糖皮質(zhì)激素用藥過(guò)度或無(wú)效用藥情況，增加血糖控制不佳、焦慮等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，為保障COPD治療效果及安全性，探尋可預(yù)測(cè)其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的輔助指標(biāo)具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平與炎癥細(xì)胞數(shù)目具有高度相關(guān)性，且在《呼出氣一氧化氮檢測(cè)及其在氣道疾病診治中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》中指出FeNO檢測(cè)在COPD的診斷及治療中提供了重要參考[2]。且相關(guān)研究證實(shí)，F(xiàn)eNO可作為預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者糖皮質(zhì)激素治療效果的重要指標(biāo)[3]。但目前臨床研究多側(cè)重于FeNO對(duì)支氣管哮喘患者診療方面，對(duì)于FeNO預(yù)測(cè)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的價(jià)值存在爭(zhēng)議。鑒于此，本研究旨在分析FeNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2021年5月于南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院呼吸科應(yīng)用糖皮質(zhì)激素連續(xù)治療14 d的82例COPD患者作為研究對(duì)象。82例COPD患者中男45例，女37例；年齡40～73歲，平均(56.96±5.28)歲；病程1～13 a，平均(7.01±1.96)a；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例，糖尿病21例。患者及其家屬已簽署知情同意書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實(shí)踐版·2018)》[4]中COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合研究要求的對(duì)象，包括存在呼吸困難、慢性咳嗽、慢性咳痰或反復(fù)發(fā)作的下呼吸道感染等臨床癥狀，且肺功能檢查提示患者存在氣流受限，呈持續(xù)性表現(xiàn)，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%，并排除其他疾?。虎谏w征平穩(wěn)，肝、腎功能正常；③精神正常，意識(shí)清晰，可保證研究開(kāi)展順利。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在傳染性疾病、惡性腫瘤、全身感染性疾?。虎诤喜⒅夤芟?、擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病；③參與本研究前28 d內(nèi)有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；④中途停藥或治療依從性低。

1.3 方法

1.3.1FeNO水平測(cè)定 所有患者均在治療前，采用一氧化氮測(cè)定儀(北京佰嗯聯(lián)合科技發(fā)展有限公司，國(guó)械注進(jìn)20172210127)測(cè)定。

1.3.2治療 所有患者均接受基礎(chǔ)治療，內(nèi)容包括戒煙、飲食管理、抗感染、解痙平喘、氧療、霧化吸入特布他林(石藥銀湖制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050485)等。在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，給予口服潑尼松(裕松源藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41024254)，每次10～20 mg，每日2～3次，連續(xù)治療14 d。

1.3.3糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性判定 治療14 d，采用肺功能檢測(cè)儀(合肥健橋醫(yī)療電子有限責(zé)任公司，皖械注準(zhǔn)20162070290)測(cè)定COPD患者肺功能，糖皮質(zhì)激素治療14 d，F(xiàn)EV1值絕對(duì)值增加≥200 mL為糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)性，反之為治療無(wú)反應(yīng)性。將糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)性的患者納入反應(yīng)組，無(wú)反應(yīng)性的患者納入無(wú)反應(yīng)組。

2 結(jié)果

2.1 糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性情況82例COPD患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素連續(xù)治療14 d，共有56例患者存在治療反應(yīng)性，占比68.29%，26例患者無(wú)治療反應(yīng)性，占比31.71%。

2.2 一般資料比較兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；反應(yīng)組FeNO低于無(wú)反應(yīng)組，F(xiàn)EV1水平高于無(wú)反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及FeNO、FEV1指標(biāo)比較

2.3 FeNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值將COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性情況作為狀態(tài)變量(1=有反應(yīng)性，2=無(wú)反應(yīng)性)，將FeNO水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖(見(jiàn)圖1)，結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC=0.820>0.7，預(yù)測(cè)價(jià)值較好，AUC的95% CI為0.720～0.921，標(biāo)準(zhǔn)誤0.051，最佳閾值為30.975 μg·L-1，敏感度為0.808，特異度為0.625，約登指數(shù)0.433。

圖1 FeNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)的ROC曲線圖

3 討論

潑尼松是臨床上應(yīng)用較多的糖皮質(zhì)激素之一，可抑制結(jié)締組織的增生及炎癥物質(zhì)滲出，降低毛細(xì)血管、細(xì)胞膜通透性，對(duì)組胺等物質(zhì)的形成及釋放過(guò)程具有抑制效果，降低對(duì)氣道上皮細(xì)胞的損傷程度，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)氣道順應(yīng)力，控制病情進(jìn)展[5]。但并不是所有COPD患者都可通過(guò)糖皮質(zhì)激素治療獲益，相關(guān)研究表明，糖皮質(zhì)激素雖能促進(jìn)病情緩解，縮短住院時(shí)間，但在治療過(guò)程中會(huì)增加多種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究結(jié)果中，82例COPD患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素連續(xù)治療14 d，共有56例患者存在治療反應(yīng)性，26例患者無(wú)治療反應(yīng)性。因此，研究對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)臨床上避免糖皮質(zhì)激素過(guò)度及無(wú)效應(yīng)用、防控藥物引發(fā)的不良反應(yīng)更具意義。

本研究結(jié)果顯示，反應(yīng)組FeNO低于無(wú)反應(yīng)組，F(xiàn)EV1水平高于無(wú)反應(yīng)組，這與既往研究報(bào)道[7-8]較為一致。氣道一氧化氮是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，NOS)催化L-精氨酸氧化脫氨基產(chǎn)生，主要來(lái)自下呼吸道[9]。正常情況下，一氧化氮對(duì)氣道起到保護(hù)作用，一氧化氮可催化環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷生成，舒張血管平滑肌，F(xiàn)eNO可維持氣道微環(huán)境穩(wěn)定及肺血管管壁結(jié)構(gòu)、張力維持，而當(dāng)機(jī)體存在炎癥反應(yīng)時(shí)，一氧化氮可抑制黏附分子表達(dá)、中性粒細(xì)胞聚集，從而調(diào)節(jié)炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。研究表明，過(guò)量的一氧化氮具有細(xì)胞毒性，其可形成活性氮，促進(jìn)氣道炎癥并對(duì)氣道造成持續(xù)損傷[10-11]。且COPD患者機(jī)體中的炎癥反應(yīng)可增加誘導(dǎo)型NOS表達(dá)，促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等合成釋放一氧化氮，進(jìn)而導(dǎo)致FeNO水平升高[12]。因此，當(dāng)COPD患者采取糖皮質(zhì)激素進(jìn)行規(guī)范治療后，可引起氣道收縮，減少氣道擴(kuò)散面積，氣道壁增厚，降低一氧化氮彌散速率，進(jìn)而降低FeNO水平。

FeNO在炎癥因子及促炎細(xì)胞因子的凋亡及生成過(guò)程中具有促進(jìn)意義，其通過(guò)該種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，高表達(dá)的一氧化氮可通過(guò)減少硫醇?xì)埢膩喯趸?、增加蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝基化，來(lái)減少S-亞硝基硫醇合成及釋放，進(jìn)而起到支氣管擴(kuò)張作用，以損傷肺泡上皮細(xì)胞表面磷脂及蛋白，促進(jìn)炎癥物質(zhì)滲出，促進(jìn)病情進(jìn)展[13]。由此，推斷COPD患者FeNO水平可反映病情控制情況。且在王述紅等[14]的研究中提出，F(xiàn)eNO可反映頻發(fā)急性加重COPD患者氣道炎癥水平并評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)。這在一定程度上證實(shí)了上述推斷。劉靖等[15]研究表示，F(xiàn)eNO可作為急性加重COPD臨床輔助工具，且可預(yù)測(cè)患者對(duì)激素的反應(yīng)性。而本研究結(jié)果顯示，繪制ROC曲線圖，結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC為0.827，預(yù)測(cè)價(jià)值較好。與上述二者研究結(jié)果較為吻合。未來(lái)臨床上可通過(guò)檢測(cè)FeNO水平以判斷COPD患者氣道炎癥程度及炎癥類型，并指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療，為臨床上改善COPD患者預(yù)后，降低糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)并發(fā)癥及藥物過(guò)度治療具有一定參考意義。

綜上所述，F(xiàn)eNO對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值較好，可為未來(lái)臨床指導(dǎo)及調(diào)控糖皮質(zhì)激素治療方案提供參考。