王亞

(商丘市第四人民醫(yī)院 傳染病科，河南 商丘 476000)

慢性乙型肝炎簡稱慢性乙肝，我國慢性乙肝患者基數(shù)較大，患者臨床癥狀多出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹脹等，長時間乙肝病毒感染可導(dǎo)致肝組織持續(xù)損傷，引起肝組織的纖維化，最終出現(xiàn)肝硬化、肝癌，威脅患者的生命安全[1]。慢性乙肝目前治療常依據(jù)患者的具體病情采取綜合性、個性化的治療，輕度慢性肝炎一般預(yù)后良好，2 a生存率較高，而中重度慢性肝炎患者往往預(yù)后較差，2 a生存率較低。Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是臨床常規(guī)評估肝臟儲備能力的指標(biāo)，可為肝病患者治療方案的選擇提供參考，但仍存在一定的局限性，需結(jié)合其他檢查進(jìn)一步綜合評估[2]。相關(guān)研究表明，機(jī)體免疫功能失調(diào)、纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、炎癥反應(yīng)等在慢性乙肝發(fā)展過程中起到重要的作用[3]。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是一種肝臟疾病的經(jīng)典標(biāo)志物，主要來源于胚胎肝細(xì)胞的糖蛋白，常用來篩查肝細(xì)胞損傷和肝癌。白細(xì)胞介素-33(interleukin-33，IL-33)是一種具備多類生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，在各種肝損傷患者中具有較高的水平，可加快肝損傷進(jìn)程[4]。因此，推測血清AFP、IL-33水平變化可能與慢性乙肝患者Child-Pugh分級存在一定的關(guān)系。鑒于此，本研究將重點(diǎn)觀察血清AFP和IL-33水平在慢性乙肝患者中的表達(dá)，并分析二者水平與慢性乙肝患者Child-Pugh不同分級間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年12月至2021年10月商丘市第四人民醫(yī)院接收的126例慢性乙肝患者作為研究對象，患者均已簽署知情同意書。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病原學(xué)、影像學(xué)檢查確診；②入院前1個月內(nèi)未接受過保肝、抗纖維化等治療；③病史>6個月；④入院前近期內(nèi)未服用影響本次研究結(jié)果的藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并藥物或酒精所致肝損傷；②合并遺傳代謝性肝病、自身免疫性疾病；③合并惡性腫瘤；④合并精神障礙，依從性較差；⑤合并其他類型肝炎。126例慢性乙肝患者中男77例，女49例；年齡42～59歲，平均(50.98±2.38)歲；病程9～14個月，平均(11.45±0.65)個月；體質(zhì)量指數(shù)20～30 kg·m-2，平均體質(zhì)量指數(shù)(25.05±1.47)kg·m-2。

1.2 慢性乙肝患者Child-Pugh分級情況及分組方法患者確診時，采用Child-Pugh肝功能分級積分法[6]評估：包含血清白蛋白、腹水、凝血酶原時間延長、肝性腦病情況和總膽紅素5個方面，每個方面選項記1～3分，分值范圍為5～15分，分值越高說明肝功能越差。根據(jù)分值情況分為 A、B、C 級，其中5～6分為A級，表明肝功能良好，手術(shù)危險小，預(yù)后好，2 a存活率>80%；7～9分為B級，表明肝功能中等，手術(shù)有一定危險，預(yù)后一般，2 a存活率60%～80%；10～15分為C級，表明肝功能差，手術(shù)危險較大，預(yù)后差，2 a存活率35%～45%。將A級患者納入肝功能良好組，將B、C級患者納入肝功能不良組。

1.3 血清AFP和IL-33水平測定方法全部患者均于確診時，采集患者清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1速率，離心半徑10 cm，離心時間10 min，取血清待檢。依據(jù)化學(xué)發(fā)光法檢測血清AFP水平，試劑盒選自深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)股份有限公司；依據(jù)酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-33水平，試劑盒選自江蘇江萊生物科技有限公司。上述指標(biāo)所有操作均依照試劑盒說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.4 臨床資料采集分析方法設(shè)計患者臨床資料填寫表，詢問并記錄研究所需資料，內(nèi)容主要包括：性別(男、女)、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、受教育程度(初中及以下、高中及以上)、居住地(城鎮(zhèn)、鄉(xiāng)村)、吸煙史、飲酒史、高血壓、肝纖維化(發(fā)生、未發(fā)生)、確診時血清AFP、IL-33水平。

2 結(jié)果

2.1 慢性乙肝患者Child-Pugh分級情況126例慢性乙肝患者經(jīng)評估，A級66例，B級41例，C級19例。其中肝功能良好66例，占比52.38%(66/126)；肝功能不良60例，占比47.62%(60/126)。

2.2 肝功能不良組與肝功能良好組患者臨床資料及血清AFP、IL-33水平比較肝功能不良組患者血清AFP、IL-33水平均高于肝功能良好組(P<0.05)；組間其他臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 肝功能不良組與肝功能良好組患者臨床資料及血清AFP、IL-33水平比較

2.2 血清AFP、IL-33水平與慢性乙肝患者Child-Pugh分級的關(guān)系的logistic回歸分析將表1中初步經(jīng)基線資料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(確診時血清AFP、IL-33水平)納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，將慢性乙肝患者Child-Pugh分級情況作為因變量(肝功能不良=1，肝功能良好=0)。經(jīng)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清AFP、IL-33水平過表達(dá)均是慢性乙肝患者Child-Pugh分級為肝功能不良的影響因素(OR>1，P<0.05)。如表2所示。

表2 血清AFP、IL-33水平與慢性乙肝患者Child-Pugh分級的關(guān)系的logistic回歸分析

3 討論

慢性乙肝具有病情復(fù)雜多變，病程長等特點(diǎn)，若早期未及時得到有效控制，病毒會在機(jī)體內(nèi)長期存在，促使病情不斷進(jìn)展，加重肝纖維化，易發(fā)展成肝硬化或肝癌。我國乙型肝炎病毒感染者眾多，約1/3的慢性乙肝患者發(fā)展為肝癌[7]。張菊蓉[8]研究顯示，200例患者中Child-Pugh分級A級101例，B級58例，C級41例。本研究結(jié)果顯示，126例慢性乙肝患者中A級66例，B級41例，C級19例，其中肝功能不良60例，占47.62%，與上述研究差異不大，可能與納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，但結(jié)果仍說明慢性乙肝患者肝功能不良發(fā)生率偏高。臨床針對不同損傷程度肝功能患者接受的治療方案不盡相同，Child-Pugh分級常用來評估慢性乙肝患者肝功能和病情，但操作相對復(fù)雜且受檢測者主觀意識的影響，需聯(lián)合其他檢測指標(biāo)評估。

AFP由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和卵黃囊細(xì)胞合成。相關(guān)研究表明，血清AFP在肝病患者中水平升高，與肝細(xì)胞損傷相關(guān)[9]。IL-33是IL-1細(xì)胞重要家族成員，可參與炎癥反應(yīng)，加快肝損傷，在肝病患者中較為常見，不僅可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子蛋白及特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還能夠增強(qiáng)Th1、Th2的分化[10]。有相關(guān)研究表明，病毒感染并不會直接損傷肝部，而病毒感染引起的機(jī)體免疫失衡、炎癥反應(yīng)卻是肝部損傷的危險因素[11]。因此，推測血清AFP、IL-33水平可能與慢性乙肝患者Child-Pugh分級存在一定的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，肝功能不良組患者血清AFP、IL-33水平均高于肝功能良好組，且logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清AFP、IL-33水平過表達(dá)均是慢性乙肝患者Child-Pugh分級為肝功能不良的影響因素，說明血清AFP、IL-33水平與慢性乙肝患者Child-Pugh分級存在一定關(guān)系，且血清AFP、IL-33水平過表達(dá)可能導(dǎo)致慢性乙肝患者Child-Pugh分級的上升，加劇肝功能損傷。分析原因在于，AFP在胎兒出生15 d后水平緩慢減少，最終由前白蛋白代替，正常情況下在成人血清中的水平較低。當(dāng)肝細(xì)胞損傷時，機(jī)體恢復(fù)產(chǎn)生AFP的功能，損傷的肝細(xì)胞可合并快速分泌AFP，釋放進(jìn)入外周血液循環(huán)，引起血清AFP水平升高，且隨著病情不斷惡化，肝損傷越嚴(yán)重AFP在血清中的水平亦會明顯升高[12]。IL-33主要在平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞等免疫細(xì)胞上表達(dá)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡或組織壞死時，IL-33被釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致血液中IL-33水平升高。IL-33與肝細(xì)胞表面的可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白相互結(jié)合，能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活一系列炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，促進(jìn)大量炎癥因子分泌，加劇患者機(jī)體炎癥反應(yīng)[13]。同時Th1/Th2在正常情況下存在動態(tài)平衡，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時可引起Th1/Th2失衡，引起機(jī)體免疫失衡，加重病情。而肝損傷越嚴(yán)重、纖維化程度越嚴(yán)重，血清IL-33水平也越高。此外，本研究仍存在不足之處，如納入的樣本量較少，血清AFP、IL-33水平可能受到其他因素的影響，得出的數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，未來仍需進(jìn)一步研究，通過納入更多的樣本量，探尋更多的實(shí)驗室指標(biāo)，以提高對慢性乙肝患者Child-Pugh分級的準(zhǔn)確率。

綜上所述，血清AFP、IL-33水平與慢性乙肝患者Child-Pugh分級存在一定關(guān)系，且血清AFP、IL-33水平過表達(dá)可能導(dǎo)致慢性乙肝患者Child-Pugh分級的上升，加劇肝功能損傷，臨床可據(jù)此制定針對性治療方案，以改善患者預(yù)后。