馬錦秀，楊林彬，崔晨瑜，孫石磊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)抗體腦炎是由LGI1抗體介導(dǎo)的一種自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，通常為急性或亞急性起病，主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、認(rèn)知障礙、意識(shí)水平下降等，血液學(xué)檢驗(yàn)常提示患者有低鈉血癥[1]。在不同抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎中，抗LGI1抗體腦炎的復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，為27%～35%[2]，并且隨著臨床醫(yī)生對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)程度及診療水平的提高，確診復(fù)發(fā)的病例也逐漸增多。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)抗LGI1抗體腦炎的復(fù)發(fā)病例研究較少，如能通過(guò)早期識(shí)別危險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)，可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年5月至2021年10月確診的40例抗LGI1抗體腦炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年5月至2021年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的抗LGI1抗體腦炎共40例，其中復(fù)發(fā)患者12例，未復(fù)發(fā)患者28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2017年中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，①急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重；②臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為面臂肌張力障礙型癲癇；③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常或者輕度淋巴細(xì)胞性炎癥；④頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無(wú)明顯異常；⑤腦電圖異常；⑥血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽(yáng)性。(2)進(jìn)行了血常規(guī)、腦脊液常規(guī)及其生化檢查。(3)接受一線免疫治療方案[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他抗體類型的自身免疫性腦炎、病毒性腦炎、橋本腦病以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。(2)合并風(fēng)濕免疫疾病、精神疾病以及副腫瘤綜合征。(3)病歷資料及相關(guān)檢查不完善。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合相關(guān)倫理要求。

1.2 研究方法收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、是否重癥、首發(fā)癥狀、治療方式、既往是否感染病毒性腦炎、腦脊液常規(guī)及生化檢驗(yàn)結(jié)果、是否復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的定義為病情穩(wěn)定至少2個(gè)月后發(fā)生的病情惡化，包括癲癇發(fā)作、記憶力減退或新發(fā)生的不能用其他疾病解釋的神經(jīng)精神癥狀，且經(jīng)治療后血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體下降后再次陽(yáng)性[5]。本研究中所有患者治療均采用一線免疫治療方案，包括靜滴甲強(qiáng)龍(每日1 000 mg，連用5 d)、靜滴免疫球蛋白(每日0.4 g·kg-1，連用5 d)、或二者同時(shí)連續(xù)使用5 d。腦脊液抗體全部采用基于細(xì)胞底物實(shí)驗(yàn)(cell based assay，CBA)的檢測(cè)方法，腦脊液LGI1抗體滴度>1∶3.2，血清LGI1抗體滴度>1∶32為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 患者人口信息本次研究共納入40例患者，其中未復(fù)發(fā)組男18例、女10例，復(fù)發(fā)組男9例、女3例。復(fù)發(fā)組年齡41～70歲，中位年齡60歲；未復(fù)發(fā)組年齡15～76歲，中位年齡60歲。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 患者臨床資料本次研究納入的40例患者均為原發(fā)性自身免疫性腦炎，既往無(wú)病毒性腦炎感染史，兩組患者LGI1抗體滴度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且均未檢測(cè)到其他類型的自身免疫性腦炎抗體。兩組患者治療啟動(dòng)時(shí)間(自首發(fā)癥狀出現(xiàn)至開(kāi)始使用一線治療的時(shí)間)、治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。復(fù)發(fā)組所有患者均只復(fù)發(fā)1次，兩次發(fā)作最長(zhǎng)間隔時(shí)間為2.5 a，最短間隔時(shí)間為4個(gè)月。兩組患者的起病方式、是否重癥、是否合并高血壓、心臟病、腦梗死等心腦血管疾病、是否合并糖尿病指標(biāo)中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組臨床資料比較

2.3 兩組患者檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)比較單因素分析中，復(fù)發(fā)組的腦脊液和外周血淋巴細(xì)胞、血清免疫球蛋白、嗜堿性粒細(xì)胞均低于未復(fù)發(fā)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，復(fù)發(fā)組的腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞、外周血中性粒細(xì)胞高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)比較

2.4 抗LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)的多因素分析將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果示腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞比率、外周血淋巴細(xì)胞比率是影響抗LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

3 討論

抗LGI1抗體腦炎是一種通過(guò)影響神經(jīng)系統(tǒng)中的電壓門控鉀通道導(dǎo)致細(xì)胞動(dòng)作電位過(guò)程紊亂的中樞系統(tǒng)自身免疫疾病[6]，主要表現(xiàn)為典型的邊緣葉腦炎癥狀，并且有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腦脊液分析和血常規(guī)是AE診治過(guò)程中的重要檢查手段，其中適應(yīng)性免疫中的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，以及固有免疫中的單核細(xì)胞均參與AE的發(fā)生和發(fā)展，并且發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]，免疫球蛋白則能夠提示AE的體液免疫應(yīng)答水平?；诖?，免疫指標(biāo)分析可能對(duì)疾病復(fù)發(fā)的研究具有一定價(jià)值。

本研究中，抗LGI1抗體腦炎的復(fù)發(fā)率為30%，與既往報(bào)道[8-9]相符。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間性別、起病方式、是否重癥、是否合并心腦血管疾病及糖尿病方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)其并非抗LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。有研究表明，在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)腦炎中，年齡是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而在抗LGI1抗體腦炎中，年齡并非其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可能與抗NMDAR腦炎主要影響年輕女性，而抗LGI1抗體腦炎在老年男性中發(fā)病更頻繁有關(guān)[10]。

在本研究中，腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞、腦脊液和外周淋巴細(xì)胞、血清免疫球蛋白、外周血嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果示腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞與外周血淋巴細(xì)胞比率可能是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單核細(xì)胞能夠分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1等，具有細(xì)胞殺傷和炎癥趨化的作用，抑制單核細(xì)胞可以減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。推測(cè)腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞更高的患者炎癥反應(yīng)更重，提示AE復(fù)發(fā)的可能性更大。在AE中，輕度淋巴細(xì)胞性炎癥是診斷要點(diǎn)之一[11]，但對(duì)于抗LGI1抗體腦炎，大多數(shù)患者的腦脊液細(xì)胞數(shù)是正常的，仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行神經(jīng)元抗體檢測(cè)，以降低誤診可能[12]。有報(bào)道顯示，外周血淋巴細(xì)胞與AE的臨床癥狀嚴(yán)重程度及預(yù)后(mRS評(píng)分≥3)呈負(fù)相關(guān)[13]，一定程度解釋了淋巴細(xì)胞偏低患者更易復(fù)發(fā)的原因。本研究中，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在外周血與腦脊液中水平變化均不一致，可能與血-腦脊液屏障存在有關(guān)。

本研究中，血清免疫球蛋白(OR=0.991，P=0.056)、嗜堿性粒細(xì)胞(OR=0.001，P=0.071)與抗LGI1抗體腦炎的復(fù)發(fā)存在相關(guān)趨勢(shì)，可能與免疫球蛋白是由成熟漿細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、減輕免疫反應(yīng)、降低補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷等作用有關(guān)。嗜堿性粒細(xì)胞具有調(diào)節(jié)記憶性Th2反應(yīng)、促進(jìn)記憶性B細(xì)胞再次免疫應(yīng)答并產(chǎn)生免疫球蛋白的作用，在橋接固有免疫與適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用[14]，在一定程度上解釋了復(fù)發(fā)組淋巴細(xì)胞偏低的原因。在血常規(guī)分析結(jié)果中，外周血中性粒細(xì)胞在單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入多因素logistic回歸分析后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示外周血中性粒細(xì)胞與腦炎復(fù)發(fā)存在一定相關(guān)性，但不構(gòu)成復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。兩組患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板及嗜酸性粒細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在腦脊液常規(guī)及其生化結(jié)果分析中，腦脊液白細(xì)胞數(shù)、糖和氯化物、腦脊液及血清白蛋白、免疫球蛋白及白蛋白熵值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dürr等[15]的研究顯示，抗LGI1抗體腦炎的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)在病情的發(fā)展過(guò)程中無(wú)明顯變化，與本研究結(jié)果相符。

在AE中，抗LGI1抗體腦炎更為罕見(jiàn)且樣本量較小，研究存在一定局限性。研究抗LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)的影響因素有助于臨床醫(yī)生早期識(shí)別和干預(yù)，Titulaer等[16]研究證實(shí)，早期引入二線免疫治療可降低AE的復(fù)發(fā)率，Shin等[17]亦報(bào)道了激素與丙球聯(lián)用在AE的治療中比單用激素的復(fù)發(fā)率更低。

綜上所述，腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視并進(jìn)行積極的免疫治療，以降低疾病復(fù)發(fā)率。本次研究為單中心回顧性研究，存在一定局限性，如樣本量較小、未能評(píng)估患者影像學(xué)差異、腦電圖特征、腫瘤發(fā)生情況以及甲狀腺激素水平等，未來(lái)有待進(jìn)行多中心、大樣本量的前瞻性研究。