崔藝楊，付超，司彩鳳，崔可飛

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 超聲科，河南 鄭州 450000)

超聲檢查成人甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率為10%～70%，惡性率占5%～10%[1]。而兒童人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率較低，為0.5%～1.6%[2-3]，但其惡性風險是成人的3～5倍(22%～26%)[4-6]，出現(xiàn)甲狀腺外生長和肺轉(zhuǎn)移的概率更高[4,7]?，F(xiàn)有的成人甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)對于<1 cm無高危因素(如放射性暴露史或病理性淋巴結(jié))的結(jié)節(jié)不建議細針穿刺(fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)，但兒童甲狀腺體積相對較小且隨年齡增長而變化[4]，并且由于兒童和成人甲狀腺癌的差異，TI-RADS在二者中的應用可能不同[8]。因此，本研究旨在評估Kwak等[9]提出的Kwak TI-RADS和美國放射學會(American College of Radiology，ACR)發(fā)布的ACR TI-RADS[10]在鑒別兒童惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的診斷效能，并明確當前的FNA閾值是否適用于兒童患者。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2018年10月至2022年5月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院進行甲狀腺超聲檢查并最終獲得病理結(jié)果的180例兒童甲狀腺結(jié)節(jié)患者資料，共216例結(jié)節(jié)。(1)納入標準：①年齡<18歲；②超聲圖像資料完整；③細胞學結(jié)果為Bethesda Ⅵ類或經(jīng)組織學證實的惡性結(jié)節(jié)；④FNA結(jié)果為Bethesda Ⅱ類或經(jīng)組織學證實為良性結(jié)節(jié)(多發(fā)結(jié)節(jié)患者因?qū)?cè)存在高度可疑惡性結(jié)節(jié)且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素而行甲狀腺雙側(cè)葉切除術(shù))。(2)排除標準：①甲狀腺結(jié)節(jié)的FNA結(jié)果為Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類，且無術(shù)后組織病理學結(jié)果(36例結(jié)節(jié))；②甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像信息缺失或不完整(10例結(jié)節(jié))。最終納入145例患者，共170例結(jié)節(jié)，其中男性患者44例，女性患者101例，年齡2～<18歲，中位年齡16歲，結(jié)節(jié)直徑2～74 mm，平均(24.21±16.70)mm。

1.2 儀器與操作采用TOSHIBA Aplio 500與Philips iU 22超聲診斷儀，頻率8.0～14.0 MHz。仔細掃查患者甲狀腺及頸部淋巴結(jié)，采集結(jié)節(jié)超聲圖像并進行存儲。由2名超聲科醫(yī)生(10～12 a經(jīng)驗)分析并記錄所有結(jié)節(jié)的超聲征象，包括結(jié)節(jié)最大徑、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、內(nèi)部回聲、形狀、邊緣及鈣化等，根據(jù)ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS的分類標準對每個結(jié)節(jié)進行風險分級。所有醫(yī)生均對結(jié)節(jié)病理結(jié)果不知情。

1.3 分類標準(1)ACR TI-RADS[10]：根據(jù)結(jié)節(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)(囊性/海綿狀為0；囊實性為1分；實性為2分)、內(nèi)部回聲(無回聲為0；等/高回聲為1分；低回聲為2分；極低回聲為3分)、形狀(縱橫比<1為0；縱橫比>1為3分)、邊緣(光滑/模糊為0；分葉或不規(guī)則為2分；甲狀腺外侵犯為3分)和局灶性強回聲(無鈣化/大彗尾為0；粗鈣化為1分；邊緣鈣化為2分；點狀強回聲為3分)分別賦予不同的分值，根據(jù)總分確定風險分類。(2)Kwak TI-RADS[9]：共6個可疑惡性征象(實性、極低回聲、低回聲、縱橫比>1、微鈣化、邊緣微分葉或不規(guī)則)，每個可疑惡性征象被賦予相同的權(quán)重，計算可疑惡性征象總數(shù)并進行分類。2種TI-RADS的具體分類標準見表1。

表1 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS的分類標準及FNA閾值

1.4 FNA閾值及模擬閾值ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS對高度可疑惡性風險結(jié)節(jié)的FNA建議閾值均為≥1 cm。本研究擬對ACR 5類和Kwak 4c～5類中<1 cm的結(jié)節(jié)也建議穿刺(即將FNA閾值調(diào)整為0)，其他分級的閾值保持不變，將此閾值稱為模擬閾值。分別計算ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS應用各自模擬閾值時的診斷效能，并與應用二者各自建議閾值時的診斷效能進行比較。2種TI-RADS的FNA建議閾值及模擬閾值見表1。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)節(jié)病理診斷本研究共納入170例結(jié)節(jié)，122例結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)病理證實，其余48例結(jié)節(jié)病理由FNA獲得。其中惡性結(jié)節(jié)97例(57.06%)，包括乳頭狀癌80例、濾泡癌15例(圖1)、橫紋肌肉瘤1例、髓樣癌1例，68例(70.10%)經(jīng)手術(shù)證實有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2)；良性結(jié)節(jié)73例(42.94%)，包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫51例、甲狀腺炎(肉芽腫性、亞急性、淋巴細胞)12例、腺瘤性甲狀腺腫6例、腺瘤性增生3例、錯構(gòu)瘤1例。

超聲顯示甲狀腺橫切面一實性等回聲結(jié)節(jié)，縱橫比<1，形態(tài)規(guī)則，無點狀強回聲。根據(jù)ACR TI-RADS分為3類；根據(jù)Kwak TI-RADS分為4a類。術(shù)后組織學病理顯示：甲狀腺濾泡癌。

超聲顯示兒童甲狀腺惡性結(jié)節(jié)發(fā)生多處頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(白色箭頭)，術(shù)后淋巴結(jié)病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

2.2 ACR TI-RADS與Kwak TI-RADS分類標準與結(jié)節(jié)良惡性的對照及診斷效能的比較170例結(jié)節(jié)各分類惡性率與病理診斷結(jié)果見表2。ACR 2～4類和Kwak 2～4b類的惡性率均高于二者各自推薦的惡性率范圍。以病理結(jié)果為標準，根據(jù)ACR及Kwak分類構(gòu)建ROC曲線(圖3)，兩者AUC分別為0.887和0.879(Z=0.730，P=0.465)。將170例結(jié)節(jié)按照各指南風險分級建議的FNA閾值標準分為穿刺組和非穿刺組，以病理結(jié)果為診斷金標準，計算ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS的非必要穿刺率、漏診率分別為18.60%、32.14%和23.96%、32.43%，準確性分別為74.71%、72.35%，AUC分別為0.751、0.719。見表3。(注：非必要穿刺率為建議FNA良性結(jié)節(jié)與建議FNA結(jié)節(jié)之比，漏診率為不建議FNA惡性結(jié)節(jié)不建議FNA結(jié)節(jié)之比。)

圖3 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS分類ROC曲線

表2 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS各分級惡性率(n，%)

表3 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS的診斷效能比較

2.3 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS應用模擬閾值的診斷效能分析當ACR 5類中<1 cm的結(jié)節(jié)建議FNA時，27例結(jié)節(jié)被重新建議FNA，其中良性5例，惡性22例。ACR TI-RADS的敏感度、準確性和AUC分別升高至94.85%、84.71%、0.830，同時漏診率從32.14%降至8.77%(χ2=10.572，P=0.001)，特異度與非必要穿刺率稍有降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。當Kwak 4c～5類中<1 cm的結(jié)節(jié)建議FNA時，27例結(jié)節(jié)被重新建議FNA，其中良性5例，惡性22例。Kwak TI-RADS的敏感度、準確性和AUC分別升高至97.94%、82.35%、0.798，同時漏診率降至4.26%(χ2=13.527，P<0.001)，特異性與非必要穿刺率稍有降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS應用指南建議閾值和模擬閾值的診斷效能比較

3 討論

甲狀腺對兒童生長發(fā)育起著至關(guān)重要的作用，甲狀腺結(jié)節(jié)在兒童中的檢出率正逐年升高[11]，早期發(fā)現(xiàn)、正確判斷結(jié)節(jié)良惡性、減少漏診對兒童來說尤為重要。ACR TI-RADS與Kwak TI-RADS均以成人甲狀腺結(jié)節(jié)患者為基礎，已顯示出較好的診斷效能，但尚缺乏對鑒別兒童惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的專業(yè)文獻驗證。

本研究將ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS應用于兒童甲狀腺結(jié)節(jié)患者，結(jié)果顯示這2種TI-RADS在兒童中的診斷效能相當(AUC分別為0.887和0.879)，這與梁振威等[12]的研究結(jié)果一致。在本研究中，ACR 5類的惡性率為90.24%，Kwak 4c、5類的惡性率分別為83.78%、100.00%，均在推薦惡性率范圍內(nèi)或稍高于推薦惡性率。當建議ACR 5類與Kwak 4c、5類<1 cm的結(jié)節(jié)進行FNA時，兩個TI-RADS的敏感度、準確性、AUC均較原來大幅升高，同時漏診率降低，而特異度和非必要穿刺率稍有降低，但差異無統(tǒng)計學意義。目前大多數(shù)TI-RADS均不建議對成人<1 cm的結(jié)節(jié)進行穿刺，但兒童甲狀腺體積較成人小，即使是<1 cm的癌灶也占據(jù)甲狀腺實質(zhì)相當大的一部分，增加了甲狀腺外侵的風險。此外，結(jié)節(jié)直徑往往隨著年齡增長而發(fā)生變化，診斷兒童甲狀腺結(jié)節(jié)時以結(jié)節(jié)大小作為評估標準存在不確定性。美國甲狀腺協(xié)會于2015年發(fā)布的兒童甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南也建議，根據(jù)結(jié)節(jié)超聲特征和臨床高危因素綜合判斷以決定是否對兒童<1 cm的結(jié)節(jié)進行穿刺似乎更為合理[4]。因此，降低對高度可疑惡性結(jié)節(jié)的穿刺閾值可能是管理兒童甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的一個有效手段。

此外，一項研究顯示，使用ACR TI-RADS鑒別診斷兒童甲狀腺結(jié)節(jié)時，有22.1%的惡性結(jié)節(jié)不被推薦FNA而被漏診[13]，而韓國甲狀腺放射學會發(fā)布的K-TIRADS診斷兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的漏診率甚至高達33.9%[14]。因此，成人甲狀腺風險分層指南可能不完全適用于兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的管理。本研究中，當應用指南推薦的FNA閾值時，ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS的漏診率分別為32.14%、32.43%。當應用模擬閾值時，二者的漏診率分別降至8.77%、4.26%。這表明，通過對高度可疑惡性結(jié)節(jié)的FNA閾值調(diào)整，以成人為基礎的指南可以更好地適用于兒童甲狀腺結(jié)節(jié)患者。

本研究的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率為57.06%，高于既往研究(19.1%～27.0%)[8,13,15]，但與Lee等[14](46.6%)和梁振威等[12](51.5%)的研究結(jié)果相似。這可能與本研究中心是一個大型三甲轉(zhuǎn)診中心有關(guān)。ACR 2～4類和Kwak 2～4b類的惡性率均高于各指南推薦的惡性率范圍，分析原因可能是本研究惡性結(jié)節(jié)中非乳頭狀癌占比較高(17.53%)，包括濾泡癌15例，橫紋肌肉瘤1例，髓樣癌1例。已有研究表明，當前的甲狀腺風險分層指南主要適用于甲狀腺乳頭狀癌[16]，對濾泡癌[17]和髓樣癌[18-19]的診斷效能較低。本研究15例經(jīng)組織學證實的濾泡癌中，10例均表現(xiàn)為實性或囊實性等回聲不伴其他可疑惡性征象而被ACR TI-RADS分為2～3級，被Kwak TI-RADS分為2～4a級。但因濾泡癌的體積較大[23～74 mm，平均直徑(45.13±18.26)mm]，僅3例不被ACR TI-RADS推薦FNA而漏診，2例不被Kwak TI-RADS推薦FNA而漏診。Castellana等[17]也表明大多數(shù)濾泡癌根據(jù)指南被推薦進行FNA可能與FNA閾值有關(guān)，然而考慮到許多濾泡癌不可疑的超聲表現(xiàn)以及公認的細胞學的局限性，對細胞學結(jié)果不確定的結(jié)節(jié)進行超聲隨訪時應更為謹慎。

最近的一項研究表明，9.4%的兒童在初次就診時已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。華翠萍等[20]的研究也表明71例兒童惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中，60例(84.5%)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在本研究97例惡性結(jié)節(jié)中，68例(70.10%)經(jīng)手術(shù)證實有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，本研究認為管理兒童甲狀腺結(jié)節(jié)應該采取比成人更積極的方法，同時需要進一步研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等風險因素對兒童甲狀腺結(jié)節(jié)分類的影響。

本研究尚有一些不足：(1)未對觀察者間一致性作出評估；(2)48例結(jié)節(jié)(28.24%)的病理診斷結(jié)果由FNA獲得，可能存在假陰性結(jié)果；(3)本研究為回顧性研究，對結(jié)節(jié)進行TI-RADS分類基于存儲的靜態(tài)結(jié)節(jié)圖像，無法實時動態(tài)觀察結(jié)節(jié)的超聲特征，這可能會引起部分偏倚。

綜上所述，ACR TI-RADS和Kwak TI-RADS對鑒別兒童甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能相當，但二者對惡性結(jié)節(jié)的漏診率均較高，通過調(diào)整穿刺閾值，對高度可疑惡性結(jié)節(jié)全部建議穿刺，可以在降低漏診率的同時進一步提高診斷效能。其他專業(yè)機構(gòu)提出的甲狀腺風險分層系統(tǒng)在兒童甲狀腺結(jié)節(jié)中的診斷效能尚需進一步研究。