陳菲菲，王琛惠，聶富意，劉秀梅

(1.河南電力醫(yī)院 a.臨床藥學(xué)室；b.內(nèi)二科，河南 鄭州 450000；2.鄭州人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)科，河南 鄭州 450000)

心房顫動(dòng)屬于嚴(yán)重心房電活動(dòng)紊亂，好發(fā)于老年人群，其中非瓣膜性心房顫動(dòng)主要是由冠心病、高血壓、糖尿病以及肥胖等原因所致，故冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)在臨床十分常見，該病癥對(duì)患者心臟的輸出量造成嚴(yán)重影響，使血液淤積于左心房，易導(dǎo)致血栓形成，增加卒中發(fā)生率[1]。抗凝治療是冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的主要措施，華法林目前仍是首選的抗凝藥物，可以有效預(yù)防血栓栓塞和卒中等并發(fā)癥，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]，但是華法林由于治療窗窄、劑量變異性大以及聯(lián)合用藥作用的影響，可能會(huì)增加患者出血危險(xiǎn)，因此選擇合適治療強(qiáng)度對(duì)于平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[3]。本研究比較不同華法林抗凝治療強(qiáng)度對(duì)冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的效果及安全性，為規(guī)范華法林的使用提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020年1月至2021年12月在河南電力醫(yī)院就診的71例冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為低治療強(qiáng)度組(36例)和常規(guī)治療強(qiáng)度組(35例)。低強(qiáng)度組男18例、女18例，年齡42～93歲，平均(73.44±11.17)歲，冠心病病程1～36 a，其中20例冠心病病程<15 a，16例冠心病病程≥15 a，入院心房顫動(dòng)出血評(píng)分為0～4分，其中0～2分27例、3～4分9例；常規(guī)治療強(qiáng)度組男15例、女20例，年齡41～88歲，平均(73.09±12.02)歲，冠心病病程1～50 a，其中20例冠心病病程<15 a，15例冠心病病程≥15 a，入院心房顫動(dòng)出血評(píng)分為0～4分，其中0～2分27例、3～4分8例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究通過河南電力醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組患者臨床一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查以及相應(yīng)輔助檢查符合冠心病和非瓣膜性心房顫動(dòng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，臨床資料完整，且自愿簽署研究知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤或腦、肝、腎等器官嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血性疾病，合并瓣膜性心房顫動(dòng)，有華法林服藥禁忌證以及治療依從性差等。

1.3 治療方法兩組患者在入院后均進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，根據(jù)結(jié)果給予阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)抗血小板方案治療，并于每日16時(shí)給予華法林鈉片口服治療(上海上藥信誼藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31022141)，低治療強(qiáng)度組患者初始劑量為每日1.25 mg，第3天起開始測(cè)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，根據(jù)INR變化及時(shí)調(diào)整華法林使用劑量(每次0.625 mg)，使INR控制在1.5～2.1；常規(guī)治療強(qiáng)度組患者初始劑量為每日2.5 mg，第3天起開始測(cè)定INR，使INR控制在2.2～3.0，并根據(jù)INR變化及時(shí)調(diào)整華法林使用劑量(每次0.625 mg)。在INR值不穩(wěn)定時(shí)，兩組患者應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1～2次，在INR值穩(wěn)定之后，可逐漸減少監(jiān)測(cè)次數(shù)，直至每月1次。

1.4 觀察指標(biāo)(1)主要療效終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)。兩組患者均隨訪6個(gè)月，分別記錄治療3、6個(gè)月時(shí)，兩組患者發(fā)生腦部梗死和體循環(huán)栓塞的例數(shù)，計(jì)算主要療效終點(diǎn)事件的發(fā)生率。(2)出血事件評(píng)價(jià)。記錄兩組患者在隨訪6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血事件的情況，包括嚴(yán)重出血事件(消化道出血、腦出血、大咯血)和輕度出血事件(皮膚瘀斑、牙齦出血、結(jié)膜出血、大便隱血、血尿)。(3)華法林使用劑量。記錄兩組患者INR指標(biāo)穩(wěn)定時(shí)，華法林每日口服劑量。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者主要療效終點(diǎn)事件的比較兩組患者在治療3、6個(gè)月時(shí)，缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死和體循環(huán)栓塞等主要臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 治療3個(gè)月時(shí)兩組患者主要療效終點(diǎn)事件比較(n，%)

表3 治療6個(gè)月時(shí)兩組患者主要療效終點(diǎn)事件比較(n，%)

2.2 兩組患者出血事件的比較隨訪6個(gè)月期間，低治療強(qiáng)度組出血事件發(fā)生率(5例，13.89%)低于常規(guī)治療強(qiáng)度組(12例，34.29%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者出血事件比較[n(%)]

2.3 兩組患者華法林使用劑量的比較INR指標(biāo)穩(wěn)定時(shí)，低治療強(qiáng)度組患者每日華法林使用劑量[(2.45±0.60)mg]低于常規(guī)治療強(qiáng)度組[(3.18±0.70)mg]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.708，P<0.05)。

3 討論

冠心病是由于脂類物質(zhì)大量堆積在冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜上所引起的心臟疾病，使血流受阻，導(dǎo)致患者心肌處于缺血以及缺氧狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)心律失常等癥狀[6]；心房顫動(dòng)是心律失常的一種類型，同時(shí)也是冠心病常見的并發(fā)癥之一，因此冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)在臨床非常常見，會(huì)對(duì)患者心臟的舒張和收縮功能造成影響，一方面會(huì)誘發(fā)和加重心力衰竭，使病情進(jìn)一步惡化，另一方面還會(huì)造成心房內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，血液流動(dòng)瘀滯、阻塞，易形成血栓，一旦血栓從心臟脫落，就有可能引起缺血性腦卒中及體循環(huán)栓塞的發(fā)生，?？梢晕＜盎颊呱?，并且嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[7-8]。冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)需要采取積極的抗凝治療，預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生[9]。華法林是臨床傳統(tǒng)的口服抗凝藥物，作為一種維生素K拮抗劑，可減少維生素K依賴凝血因子在肝臟合成，不僅常用于下肢靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞等血栓栓塞性疾病的抗凝治療，并且長期口服對(duì)于預(yù)防血栓形成的療效也十分確切[10]。由于華法林的藥理作用較為復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致出血等不良事件的發(fā)生，臨床常采用INR指標(biāo)來評(píng)估華法林的使用劑量及效果[11]，針對(duì)心房顫動(dòng)患者，INR常規(guī)治療強(qiáng)度控制在2.0～3.0，但是很多研究表明，患者在治療期間出血風(fēng)險(xiǎn)仍然較大，尤其是冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者多為老年人，營養(yǎng)狀況一般較差，并且合并基礎(chǔ)疾病也較多，出血風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步加大，因此如何有效調(diào)整華法林使用劑量，使INR指標(biāo)處于合理的治療強(qiáng)度，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題[12-13]。

兩組患者在口服華法林治療3、6個(gè)月時(shí)，缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死和體循環(huán)栓塞等主要臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與雷嬌等[14]、周冰潔等[15]研究結(jié)果相符，二者均經(jīng)隨訪1 a時(shí)發(fā)現(xiàn)，低劑量組(INR 1.5～2.1)與高劑量組(INR 2.2～2.7)之間缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死和外周血管栓塞的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究則進(jìn)一步說明了冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者接受華法林口服藥物，將INR目標(biāo)控制在1.5～2.1，仍具有較好的抗凝作用，能夠有效預(yù)防缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死和體循環(huán)栓塞等血栓栓塞事件的發(fā)生，與常規(guī)治療強(qiáng)度的抗凝效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，低治療強(qiáng)度組患者每日華法林使用劑量為(2.45±0.60)mg，低于常規(guī)治療強(qiáng)度組的使用劑量[(3.18±0.70)mg]，并且隨訪6個(gè)月，低治療強(qiáng)度組出血事件發(fā)生率(5例，13.89%)低于常規(guī)治療強(qiáng)度組(12例，34.29%)，這與張冬梅等[16]、高兵等[17]研究結(jié)果相符，前者在使用華法林治療老年穩(wěn)定性冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)時(shí)發(fā)現(xiàn)低抗凝組患者出血事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，后者在使用華法林治療老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)時(shí)發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度組皮膚黏膜、牙齦以及腎出血的發(fā)生率均明顯降低，本研究則進(jìn)一步說明了在不影響栓塞預(yù)防和治療效果的前提下，低治療強(qiáng)度組患者每日口服華法林的劑量有所減少，可以降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，因此冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者在使用華法林期間，INR控制在1.5～2.1對(duì)于提高用藥安全性具有重要意義，可有效減輕患者對(duì)華法林不良反應(yīng)的心理負(fù)擔(dān)，改善治療依從性。

綜上所述，對(duì)于冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，華法林低治療強(qiáng)度(INR 1.5～2.1)和常規(guī)治療強(qiáng)度(INR 2.2～3.0)在預(yù)防缺血性腦卒中、腔隙性腦梗死和體循環(huán)栓塞的發(fā)生方面療效相似，但低治療強(qiáng)度可明顯減少華法林日口服劑量，降低各種出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。后期將增加樣本量，進(jìn)一步明確不同治療強(qiáng)度的臨床療效和出血風(fēng)險(xiǎn)，為規(guī)范華法林的使用提供臨床依據(jù)。