孫瀟越，王鳳玲，王愛(ài)華

卒中和惡性腫瘤均是全球范圍重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而同時(shí)罹患兩種疾病會(huì)給患者及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然國(guó)內(nèi)外已相繼報(bào)道卒中與不同腫瘤的相關(guān)性，但不同類型的惡性腫瘤與卒中的關(guān)系并不一致，可能因腫瘤類型不同而有所差異。因此，選擇特定類型的惡性腫瘤進(jìn)行研究，對(duì)此類合并卒中患者的診治具有重要的指導(dǎo)意義。乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率居首位的惡性腫瘤，每年新診斷的乳腺癌患者約為27萬(wàn)，未來(lái)10～20年乳腺癌的發(fā)病率將持續(xù)上升，給女性的身心健康造成嚴(yán)重危害［1-4］。乳腺癌的治療方法包括手術(shù)、化療和內(nèi)分泌治療等，均可導(dǎo)致凝血功能障礙；在多項(xiàng)癌癥人群的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)高凝是導(dǎo)致缺血性卒中的主要因素［1-2，4］。癌癥和卒中之間存在緊密的聯(lián)系。在某些情況下，卒中是由潛在的惡性腫瘤引起［5-6］；有研究顯示，7.44%的癌癥患者尸檢結(jié)果有腦血管疾病的病理和癥狀證據(jù)［7-8］；有乳腺癌病史的患者卒中發(fā)生率高達(dá)7.0%［1］；18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中為最初臨床表現(xiàn)［9］。活動(dòng)性乳腺癌患者缺血性卒中的發(fā)生率是普通人群的1.5倍［9］，提示乳腺癌可能造成此類患者缺血性卒中，即乳腺癌相關(guān)缺血性卒中（breast cancer-related ischemic stroke，BCRS）。

盡管目前對(duì)于BCRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、特異性生物標(biāo)志物、二級(jí)預(yù)防可見(jiàn)于部分國(guó)內(nèi)外臨床研究，但對(duì)BCRS的預(yù)防性治療仍有爭(zhēng)議，因?yàn)槿橄侔┗颊咴诖诉^(guò)程中有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)［10］，對(duì)于預(yù)防BCRS的最佳藥物目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于不同研究的結(jié)論不完全一致，故目前對(duì)于BCRS的危險(xiǎn)因素、潛在機(jī)制、防治策略尚無(wú)統(tǒng)一定論。本文擬對(duì)已發(fā)表的關(guān)于BCRS的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、防治措施等研究證據(jù)進(jìn)行概述，旨在梳理相關(guān)研究進(jìn)展，并探索解決上述問(wèn)題的潛在策略。

以“Breast cancer，ischemic stroke，breast cancer-related ischemic stroke，diffusion-weighted imaging，hypercoagulability，D-dimer，Cancer procoagulation，chemotherapeutics，radiotherapy，MP-TF，intravenous thrombolytic therapy，endovascular treatment，anticoagulant therapy”為英文關(guān)鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library；以“乳腺癌、腦卒中、乳腺癌相關(guān)缺血性腦卒中、擴(kuò)散加權(quán)成像、高凝狀態(tài)、D-二聚體、癌促凝劑、化學(xué)療法、放射治療、微粒組織因子、靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療、抗凝治療”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌缺血性腦卒中有關(guān)的基礎(chǔ)研究、臨床研究及文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取全文及數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)、文獻(xiàn)質(zhì)量差。

1 BCRS流行病學(xué)特點(diǎn)

2016年世界衛(wèi)生組織更新的疾病死亡的20個(gè)原因中缺血性心臟病是死亡的主要原因，其次是癌癥和卒中［11］。GLOBOCAN 2020提供了2020年底癌癥發(fā)病率的最新排名，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)超過(guò)了肺癌，首次成為全球確診人數(shù)最多的癌癥［12］。一項(xiàng)來(lái)自瑞典1970—2000年的研究發(fā)現(xiàn)，卒中在有乳腺癌病史的患者中發(fā)生率高達(dá)7.0%，且二者的共病聯(lián)系隨乳腺癌患者年齡的增長(zhǎng)而逐漸密切［1］。缺血性卒中患者在診斷時(shí)或診斷后6個(gè)月也會(huì)伴隱源性乳腺癌的出現(xiàn)［13-14］。廣西的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果提示，約0.59%的乳腺癌患者在明確診斷的前6個(gè)月患有缺血性卒中，18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中為最初臨床表現(xiàn)［9］。乳腺癌患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高［1］。隱源性乳腺癌的最初臨床表現(xiàn)可能是缺血性卒中，同時(shí)缺血性卒中亦可能是乳腺癌長(zhǎng)期治療后的結(jié)果［15-16］。有研究顯示，與無(wú)癌癥對(duì)照組相比，乳腺癌患者在就診前患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)3倍［17］。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者在確診后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的比例高達(dá)47.56%［9］?；顒?dòng)性乳腺癌患者缺血性卒中的發(fā)生率是普通人群的1.5倍，提示此類患者發(fā)生缺血性卒中可能是乳腺癌長(zhǎng)期治療后的結(jié)果［18］。

2 BCRS危險(xiǎn)因素

BCRS和非癌癥卒中患者有許多共同的危險(xiǎn)因素［19］，多見(jiàn)于老年人且與血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。國(guó)外有報(bào)告顯示，高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病、酗酒、肥胖、心房顫動(dòng)均為兩者的危險(xiǎn)因素［19-21］。乳腺癌患者常見(jiàn)高凝狀態(tài)，因此有理由認(rèn)為高凝狀態(tài)是乳腺癌潛在重要的致病因素之一［1，22］。同樣，一項(xiàng)尸檢研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高凝狀態(tài)在缺血性卒中患者中約占51%［8］。對(duì)33例癌癥伴缺血性卒中患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大血管粥樣硬化也是卒中最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素［23］。CHENG等［9］研究顯示，內(nèi)分泌治療，如他莫昔芬增加了乳腺癌患者缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，與LIGIBEL等［24］、LAI等［25］和ROSELL等［26］結(jié)果一致，推測(cè)他莫昔芬使用時(shí)間越長(zhǎng)或日均用量越高，乳腺癌患者罹患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，他莫昔芬可以降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，增加三酰甘油水平，臨床研究顯示他莫昔芬會(huì)增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［27］；而芳香化酶抑制劑（AIs）一般不影響低密度脂蛋白水平，但可以升高高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平。但與他莫昔芬相比，AIs對(duì)卒中影響的研究較為有限［27］，因此，在未來(lái)評(píng)估 AIs 的試驗(yàn)中需要更嚴(yán)格的卒中評(píng)估程序來(lái)闡述此問(wèn)題。

3 BCRS臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征

大多數(shù)BCRS患者的臨床表現(xiàn)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如偏癱、頭暈、精神減退或譫妄、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等［28］，且與不伴癌癥卒中患者入院時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)明顯差異［29-30］，但是二者相比，BCRS患者疾病進(jìn)展更快，易危及生命。BCRS的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）影像具有多發(fā)性梗死的特點(diǎn)［31］，這種多發(fā)性散在病變模式累及多個(gè)血管區(qū)域，臨床癥狀表現(xiàn)為彌漫性腦病或多灶性腦梗死，即使應(yīng)用核磁共振技術(shù)也很難明確診斷，只有在尸檢時(shí)才能發(fā)現(xiàn)［32］。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 血液高凝狀態(tài) 與乳腺癌有關(guān)的凝血機(jī)制很復(fù)雜，目前尚不十分明確，可能存在多種因素交互作用，如血液高凝狀態(tài)、放化療毒副作用及癌癥直接效應(yīng)等。血液高凝狀態(tài)是BCRS發(fā)生的重要機(jī)制［33］，不論血液系統(tǒng)腫瘤還是乳腺癌等，在其發(fā)病過(guò)程中均有不同程度的凝血和纖溶機(jī)制異常。有證據(jù)表明乳腺癌患者存在微炎癥狀態(tài)，炎性遞質(zhì)的過(guò)度釋放可能與凝血系統(tǒng)間接激活有關(guān)，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞加速釋放炎性因子，形成凝血激活的循環(huán)［34-35］。有研究顯示BCRS血漿D-二聚體水平顯著升高，血漿D-二聚體與血液中的微血栓等高凝物質(zhì)形成有關(guān)，推測(cè)血漿 D-二聚體可能是乳腺癌誘導(dǎo)高凝狀態(tài)的生物標(biāo)志物［36-37］。癌細(xì)胞分泌的粘蛋白與P-凝集素和L-凝集素結(jié)合誘導(dǎo)血栓形成［38］。有研究表明，半胱氨酸蛋白酶是一種癌促凝劑（cancer procoagulation，CP），以獨(dú)特的方式激活體外凝血因子Ⅹ［39］，然而KAZ MIERCZAK 等［40］、MIELICKI等［41］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中，半胱氨酸蛋白酶與凝血系統(tǒng)沒(méi)有相關(guān)性，因此半胱氨酸蛋白酶的促凝特性在血栓形成中的機(jī)制尚不明確。

4.2 抗腫瘤治療 抗癌藥物會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，某些特定的乳腺癌化療藥物，例如鉑類化合物、甲氨蝶呤（M）、L-天冬酰胺酶（L-ASP）可明顯增加缺血性卒中及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［42］?；熕幬飳?dǎo)致凝血激活、誘導(dǎo)微顆粒（MP）的釋放，提高凝血復(fù)合物的組裝速度，與體內(nèi)凝血的主要啟動(dòng)組織因子（TF）結(jié)合形成微粒組織因子（MPTF）［43］。乳腺癌患者在化療過(guò)程中，癌細(xì)胞中TF高度表達(dá)，這可能導(dǎo)致了MP-TF機(jī)制的形成［44-45］。研究顯示，與健康對(duì)照組和Ⅰ～Ⅲ期癌癥患者相比，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者（Ⅳ期）MP-TF水平顯著升高；Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的MP-TF水平與健康對(duì)照組相似，化療并沒(méi)有影響MP-TF水平［46］。因此化療是否會(huì)影響乳腺癌癥患者的MP-TF水平仍存在爭(zhēng)議。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞在正常條件下發(fā)揮著抑制血液凝固的作用，內(nèi)皮細(xì)胞暴露于化療藥物也可能導(dǎo)致其作用的喪失［47］。

腦血管意外是放療導(dǎo)致乳腺癌患者非腫瘤因素死亡率較高的主要原因［48］。乳腺癌放療的靶區(qū)主要包括：鎖骨上下、腋窩、胸壁及內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)域，ADDISON等［49］研究表明行頸部區(qū)域放療后的癌癥患者，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但由于乳腺癌患者放療時(shí)頸部暴露極小，所以研究結(jié)果顯示不會(huì)增加其卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。WOODWARD等［50］也分析了老年乳腺癌患者，同樣發(fā)現(xiàn)使用鎖骨上放療治療乳腺癌與卒中住院發(fā)生率增加之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。目前對(duì)于放療是否會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者卒中或非腫瘤因素死亡尚無(wú)統(tǒng)一定論。

4.3 腫瘤直接效應(yīng) 盡管乳腺癌患者中靜脈血栓栓塞發(fā)生率是癌癥患者中最低的［51-52］，乳腺癌直接引起的動(dòng)脈栓塞也十分罕見(jiàn)，例如腫瘤或軟腦膜浸潤(rùn)侵襲動(dòng)-靜脈竇、腫瘤栓塞、腫瘤壓迫等［8］，但乳腺癌確實(shí)會(huì)引發(fā)卒中［53］，UNER等［54］也發(fā)表了類似報(bào)道。

5 BCRS防治措施

5.1 BCRS血管再通術(shù) 國(guó)內(nèi)外對(duì)BCRS的有效治療方案仍不十分明確，目前僅有靜脈溶栓或血管內(nèi)治療。2019年更新的美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）保健專業(yè)人員指南中提出預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月的缺血性卒中伴系統(tǒng)性癌癥患者，可選擇阿替普酶溶栓治療［55］。BCRS并不是溶栓治療的特殊禁忌證，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)正常、無(wú)凝血功能障礙或近期無(wú)手術(shù)的BCRS患者尚可遵循ASA的評(píng)估，并考慮參考卒中溶栓治療指南進(jìn)行治療［56］。MASRUR等［57］認(rèn)為BCRS患者使用溶栓治療引發(fā)腦出血的發(fā)生率與非癌癥患者無(wú)明顯差異。有研究顯示，采用靜脈溶栓治療BCRS安全有效［58］。然而，針對(duì)凝血功能異?；蚰挲g較大的BCRS患者，血管內(nèi)治療可能是一種良好的替代治療方案［59］。BHATIA等［60］報(bào)道了1例BCRS患者的臨床資料，患者于發(fā)病后通過(guò)機(jī)械血栓清除裝置從腦血管中移除栓子，術(shù)后患者神經(jīng)功能預(yù)后良好。

綜上，對(duì)于無(wú)溶栓禁忌證的乳腺癌相關(guān)并發(fā)癥和全身?xiàng)l件允許的BCRS患者，靜脈溶栓或血管內(nèi)治療可作為合理的血管再通策略，但仍需大樣本、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5.2 BCRS預(yù)防 BCRS臨床治療難度大，且嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［61］。因此，BCRS的預(yù)防越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。目前關(guān)于BCRS患者的血管危險(xiǎn)因素尚無(wú)統(tǒng)一定論，但部分危險(xiǎn)因素（如高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病、酗酒、肥胖等）仍是BCRS一級(jí)預(yù)防的重要環(huán)節(jié)。研究顯示，上述危險(xiǎn)因素最終均會(huì)影響機(jī)體的凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡［62］，因此乳腺癌患者定期進(jìn)行血栓彈力圖聯(lián)合常規(guī)凝血四項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)對(duì)血栓形成有較高的臨床診斷價(jià)值［63］。有研究顯示，缺血性卒中是乳腺癌患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)防性地應(yīng)用抗凝治療或抗血小板治療能夠減少血栓類事件的發(fā)生［64］，但是這類人群的缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防不同于一般人群，應(yīng)注意考慮預(yù)防性治療所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)。超過(guò)30%的腦卒中患者可能會(huì)出現(xiàn)不伴臨床表現(xiàn)的腦組織微出血［65］。研究顯示，腦組織微出血為抗凝治療后腦出血的危險(xiǎn)因素［66］，而磁共振成像（MRI）檢查對(duì)腦組織微出血較敏感，所以預(yù)防性MRI檢查是必要的。此外，高敏肌鈣蛋白、腦鈉肽前體也可作為預(yù)測(cè)出血的生物標(biāo)志物［67-68］。不同預(yù)防策略應(yīng)用于BCRS的研究證據(jù)十分有限，期待大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)抗血栓、抗凝血及出血風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行評(píng)估，以確定BCRS的最佳預(yù)防措施。

總之，隨著乳腺癌患者生存期不斷延長(zhǎng)，BCRS的危害日漸顯現(xiàn)，關(guān)注BCRS患者，明確BCRS危險(xiǎn)因素、臨床、影像學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制，為BCRS的治療及預(yù)防提供新的思路，也為惡性腫瘤、腦等多學(xué)科交叉發(fā)展探索新的方向。

作者貢獻(xiàn)：孫瀟越提出研究思路、文獻(xiàn)整理、撰寫(xiě)論文；王愛(ài)華負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、論文修訂；王鳳玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。