石光玉 任登鵬

1）長治醫(yī)學院研究生處，山西 長治 0460002）山西醫(yī)科大學附屬運城市中心醫(yī)院，山西運城 044000

目前顱內(nèi)動脈瘤已成為常見腦血管病，針對破裂和未破裂顱內(nèi)動脈瘤的治療主要包括顯微外科夾閉和血管內(nèi)介入栓塞，相較前者血管內(nèi)介入栓塞創(chuàng)傷小、恢復快、住院時間短、臨床適應癥廣。近年來血管內(nèi)介入治療不斷發(fā)展，隨著介入技術和材料的不斷更新以及介入病例增多，其臨床顯現(xiàn)的問題日益顯著，目前在臨床上顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期并發(fā)血栓形成逐漸增多，嚴重影響了患者的預后。本文就顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期血栓形成機制、預防和無創(chuàng)監(jiān)測做綜述，為臨床診治提供基礎

1 顱內(nèi)動脈瘤簡述

顱內(nèi)動脈瘤是由遺傳性或獲得性因素導致動脈壁內(nèi)彈力膜在局部血流動力學和血管內(nèi)皮損傷因素作用下被破壞，動脈壁向外病理性膨出形成的瘤樣結構［1］，按形態(tài)分囊狀動脈瘤、梭形動脈瘤及夾層動脈瘤［2］，用力大小便、咳嗽、情緒激動、性交、劇烈運動等因素可誘發(fā)其破裂出血，引起不同程度蛛網(wǎng)膜下腔出血，占到非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的80%～85%［3］，臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛、惡心嘔吐及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［4-5］。血管內(nèi)介入治療顱內(nèi)動脈瘤已成為一種公認的治療方法，其經(jīng)歷了載瘤動脈和動脈瘤閉塞階段、動脈瘤瘤腔栓塞階段以及載瘤動脈重建階段［6］。血管內(nèi)介入進展迅速，然而其帶來的圍術期并發(fā)癥卻極為重要的影響了患者預后，相較顯微外科夾閉，血管內(nèi)介入治療極大的避免了腦脊液漏、顱內(nèi)感染的風險，同時其致死致殘率明顯下降，住院周期顯著縮短［7］。國際蛛網(wǎng)膜下腔動脈瘤試驗表明，對同時符合手術夾閉和血管內(nèi)介入的破裂顱內(nèi)動脈瘤，血管內(nèi)介入臨床效果更好［8］。然而盡管有充足的術前準備，但是介入圍術期仍會存在顱內(nèi)動脈并發(fā)癥、顱外動脈并發(fā)癥、導管相關并發(fā)癥及穿刺部位并發(fā)癥等［9］。臨床研究表明在微小顱內(nèi)動脈瘤破裂后行介入治療安全可靠［10］，此外支架輔助彈簧圈介入主要用于治療寬頸或復雜動脈瘤，雖然提高了栓塞率，但是圍術期的并發(fā)癥依然存在［11］，如急性支架內(nèi)血栓形成［12-13］、動脈瘤破裂出血［14］、血管痙攣［15］、支架移位［16］、載瘤動脈閉塞［17］、彈簧圈脫落［18］等，特別是支架輔助彈簧圈栓塞術中血栓形成或血栓栓塞的發(fā)生率為2%～15%［19］。

2 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期血栓形成機制

2.1 介入血流動力學影響因素目前已有關于顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期動脈瘤瘤腔內(nèi)及載瘤動脈局部血流動力學研究，利用有限元建模的計算流體力學分析是評估腦動脈瘤局部血流動力學變化的有效工具。下列血流動力學相關參數(shù)：壁面剪應力（wall shear stress，WSS）、振蕩切變指數(shù)（oscillatory shear index，OSI）、WSS梯度（WSS gradient，WSSG）、相對停留時間（relative residence time，RRT）和流速（flow velocity，F(xiàn)V）可以評估支架放置后動脈瘤瘤腔和局部血流動力學變化。支架置入后的血流動力學變化包括WSS和FV的降低以及OSI、WSSG和RRT的上升，導致血流停滯和紊亂，促進血栓形成［20］。一項利用計算流體力學和建立動脈瘤模型的研究表明，動脈瘤的形態(tài)以及動脈瘤相對于載瘤血管的位置和方向均是影響動脈瘤瘤腔內(nèi)血流動力學的因素［21］。有研究利用有限元及計算流體力學分析方法，建立基本側壁和分叉型動脈瘤模型后模擬彈簧圈介入栓塞，表明彈簧圈的剛度和長度會影響彈簧圈在瘤腔內(nèi)的分布及局部血流動力學［22］。在一項頸內(nèi)動脈動脈瘤血流導向支架Pipeline置入的回顧性研究中［23］，利用定量磁共振血管成像技術（quantitative magnetic resonance angiography，QMRA）計算及統(tǒng)計分析研究隊列中搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、Lindegaard 比率和WSS等參數(shù)，明確了血流導向支架置入后同側載瘤動脈流速下降和遠端顱內(nèi)動脈的血流紊亂。NARATA等［24］在血流導向支架治療顱內(nèi)分叉型動脈瘤的研究中表明，分叉后子血管的直徑比和分叉不對稱程度是影響局部血流動力學的因素之一。KONO 等［25］在基底動脈瘤內(nèi)和附近的血流動力學的研究表明，支架結構及放置會影響流入瘤腔和遠端動脈的血流動力學。GAO等［26］在一項關于支架輔助介入治療分叉動脈瘤的回顧性研究表明，血管分叉處的這種角度重塑可能會導致血管分隔處血流動力學的改變，以及影響遠端血管的血流動力學。上述研究結果表明，在血管內(nèi)介入治療圍術期，動脈瘤的形態(tài)及其與載瘤動脈的位置關系，彈簧圈的材質，支架結構及支架置入操作，分叉型動脈瘤分叉后血管形態(tài)以及支架置入后局部血管重塑均是影響介入局部血流動力學的因素之一，可以利用有限元建模和計算力流體力學的方法分析相關參數(shù)去進一步明確介入圍術期血流動力學改變及其對血栓形成的影響，也需要更進一步的多中心隊列研究為臨床決策做參考。

2.2 血栓形成其他相關因素目前研究表明，多種因素共同影響了介入圍術期支架內(nèi)血栓形成，不同類型支架均可能發(fā)生支架內(nèi)血栓，編織型支架比激光切割支架發(fā)生更早［12］。據(jù)血栓發(fā)生時間分為急性期（術后24 h內(nèi)），亞急性期（術后1～30 d內(nèi)）及晚期（術后30 d）［27］。荷蘭一項多中心研究表明惡性腫瘤是支架內(nèi)血栓的獨立危險因素［28］，隨訪研究表明腎功能衰竭伴有微血管和代謝異常，可能容易形成血栓［29］，瑞士和荷蘭兩機構隊列研究表明患有糖尿病是早期支架內(nèi)血栓的獨立危險因素［30］，一項國際多中心、觀察性、病例對照的回顧性研究表明吸煙引起血小板反應性增高導致支架內(nèi)血栓形成［31］。有病例報告表明攜帶CYP2C19等位基因個體可能導致氯吡格雷藥效受到抑制，導致急性支架內(nèi)血栓形成［32］。血管內(nèi)皮功能障礙、氯吡格雷代謝不良、病變相關因素（如病變時間長、血管分叉處病變［28］）等均是血栓危險因素，血液為非牛頓流體，血液粘度增加時WSS的增加會損害血管內(nèi)皮，因其與內(nèi)皮細胞形態(tài)和一氧化氮的產(chǎn)生有關，血液高凝狀態(tài)導致血栓形成［33］?？寡“逅幬锏倪x擇及應用不規(guī)范，支架相關因素如重疊支架，多個支架、支架過長［34］、支架對位不全等［35］，是血栓形成危險因素。介入手術時間過長導致血管內(nèi)皮損傷暴露內(nèi)皮下膠原，血小板聚集形成新鮮血小板血栓［36］，此外減少手術操作時間可以降低栓塞術后血栓栓塞的風險［37］，支架、導管和導絲作為外源性異物可以激活凝血系統(tǒng)引起血小板聚集形成血栓，支架植入后的內(nèi)皮損傷、對金屬支架過敏等可能是引起支架內(nèi)狹窄的因素［38］。上述研究表明患有基礎疾病、吸煙、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮功能障礙、抗血小板藥物選擇不規(guī)范及藥物代謝不良、介入支架及手術時間、介入術中內(nèi)皮損傷等均是支架內(nèi)血栓形成的影響因素，臨床工作中應該根據(jù)患者情況個體化治療，降低顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期血栓形成風險。

3 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期血栓預防

3.1 抗血小板藥物預防為預防血管內(nèi)介入治療圍術期血栓形成，尤其是支架內(nèi)血栓形成，抗血小板藥物治療是有效方法，有回顧性研究表明使用抗血小板藥物可以降低缺血性并發(fā)癥同時不增加出血風險［39］，德菲爾共識提到傾向于圍術期雙重抗血小板方案，聯(lián)合使用阿司匹林和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，以降低缺血事件發(fā)生風險［40］。臨床中阿司匹林抵抗少見，而氯吡格雷藥效個體異質性較大［41-42］，阿司匹林是不可逆環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期15～20 min，藥效持續(xù)一個血小板生命周期（7～10 d），只有新生血小板才能抵消其血小板抑制［43］，氯吡格雷是不可逆腺嘌呤能受體拮抗劑，其母體及活性代謝物半衰期分別為6 h和30 min，口服氯吡格雷大約15%從腸道吸收生成活性代謝產(chǎn)物，其與P2Y12 受體結合后血小板功能在7～10 d 內(nèi)被阻斷［44］。目前常規(guī)雙重抗血小板方案如下：未破裂顱內(nèi)動脈瘤介入術前3～5 d 給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg每天1次，破裂顱內(nèi)動脈瘤介入術前至少2 h 給予一次負荷量阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg［45］。此外替羅非班是可逆性非肽類糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑，為起效快、失活快、高度選擇性的抗血小板藥物，通過斷裂血小板間硫酸氫鍵導致富含血小板的血凝塊或血栓溶解，且不增加出血風險，為血管內(nèi)介入圍術期抗血小板治療提供了新的選擇，替羅非班聯(lián)合雙重抗血小板治療可以改善支架輔助栓塞術后血栓栓塞患者的神經(jīng)功能和預后［46］，術中預防性應用替羅非班可以降低缺血事件發(fā)生［47］。此外GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑替羅非班和阿昔單抗在顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療后急性血栓形成事件中也有重要作用［48］。

3.2 應用抗血栓涂層支架顱內(nèi)動脈瘤介入術中置入支架具有血栓形成特性，與血液接觸時會在一定程度上通過接觸激活凝血途徑形成白色血栓，而動脈血液的高切變率血流動力學促進了血栓形成過程［49］。支架涂層的目的是使材料更親水并阻止血小板在其表面聚集，加速內(nèi)皮細胞的覆蓋，有助于預防圍術期支架內(nèi)血栓形成。相關研究表明支架表面涂層鈍化、電拋光及褪火處理后不能顯著降低血栓形成［50］，諸多研究表明比伐盧定、多巴胺固定化肝素、載肝素氧化石墨烯以及聯(lián)合使用6-硫酸軟骨素和肝素等已被證明可以減少支架表面血小板黏附性，白蛋白用作表面涂層也可以改善支架的血液相容性［51］，而聚氨酯涂層確實可以降低支架的血栓形成能力。聚苯-F 是一種高純親水性高分子聚合物，用于支架金屬表面涂層材料可以加速內(nèi)皮化和降低局部血栓形成［52］。 存 在 于 紅 細 胞 膜 上 的 磷 酸 膽 堿（phosphorylcholine，PC）被認為可降低支架血栓形成能力，以此開發(fā)的PC 涂層用于第三代Pipeline 栓塞裝置（pipeline embolisation device，PED），可以降低蛋白質吸附和凝血酶形成預防支架內(nèi)血栓形成［53］，MARTINEZ-GALDAMEZ等［54］在一項使用PED Shield的多中心前瞻性研究中證實了其應用的安全性。一種尚在研究中的納米基質涂層，可以持續(xù)釋放一氧化氮招募內(nèi)皮細胞覆蓋［55］，且本身結合的內(nèi)皮細胞黏附配體可以促進內(nèi)皮細胞的保留和遷移［56］。新型聚合物支架涂層（聚雙三氟乙氧基磷腈）（poly bis trifluoroethoxy phosphazene，PTFEP）在抗血栓形成和生物相容性都具有較好的表現(xiàn)［52］。上述關于支架涂層的相關研究表明，在介入手術中因為支架本身具有血栓形成特性，造成了圍術期支架內(nèi)血栓形成并發(fā)癥，抗血小板黏附和促進內(nèi)皮化的支架表面涂層也在不斷優(yōu)化，也有研究證實了其使用的安全性和有效性，是未來支架發(fā)展的一個方向。

4 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期血栓監(jiān)測

4.1 應用血栓彈力圖監(jiān)測介入圍術期血栓形成抗血小板藥物藥效個體差異大，尤其是氯吡格雷，在顱內(nèi)動脈瘤介入圍術期應用抗血小板藥物時需要監(jiān)測血小板功能，便于及時調整藥物劑量減少缺血并發(fā)癥。血栓彈力圖血小板圖（thrombelastography platelet mapping，TEG-PM）臨床上常用于血小板功能檢測，其根據(jù)血凝塊形成、強度和降解的整體評估來定量分析血小板功能，首先用高嶺土和氯化鈣測定凝血酶最大止血活性，其次使用花生四烯酸（arachidonic acid，AA）或 二 磷 酸 腺 苷（adenosine diphosphate，ADP）激活血小板，分別測量上述途徑的凝血程度，通過與單純凝血酶凝血程度的對比計算出抑制率［57］。AA 抑制率（AA inhibition rate，AAi）和ADP 抑制率（ADP inhibition rate，ADPi）與ADP 途徑血凝塊最大強度（maximal amplitude of ADP，MA-ADP）分別提示阿司匹林及氯吡格雷對于血小板聚集功能抑制程度［58］。此外ADPi 與MA-ADP 指標變化反映氯吡格雷療效，能夠提示顱內(nèi)動脈瘤術后發(fā)生缺血并發(fā)癥發(fā)生風險［59］。MA-ADP 被發(fā)現(xiàn)與血栓栓塞的發(fā)生顯著相關，可作為支架輔助彈簧圈治療的顱內(nèi)動脈瘤患者的預后指標［60］。血栓彈力圖血小板圖在臨床上用于血小板功能測定，研究顯示TEG-PM 指標改變與顱內(nèi)動脈瘤介入術后出血或缺血并發(fā)癥相關，其指標變化有助于發(fā)現(xiàn)介入術后患者并發(fā)出血或缺血風險，進而確定個體化抗血小板方案，回顧性臨床研究表明顱內(nèi)小動脈瘤行介入治療中TEG檢查對于抗凝藥物的監(jiān)測及預測并發(fā)癥有重要臨床意義［61］。因此，圍術期支架局部血栓形成是多方面共同影響的，提高其預防及監(jiān)測的標準或許更有利于降低患者的神經(jīng)功能缺損率，改善預后。

4.2 應用經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測介入圍術期血栓形成數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）被認為是監(jiān)測狹窄的金標準，但有創(chuàng)檢查存在并發(fā)癥［62］，不適用于顱內(nèi)動脈瘤圍術期動態(tài)監(jiān)測，無創(chuàng)檢查磁共振血管造影（magnetic reconance angiorgraphy，MRA）和CT 血管造影（CT angiography，CTA）用于腦血管病圍術期監(jiān)測及隨訪，兩者分別受到流動偽影和金屬偽影的限制，難以準確評價圍術期支架內(nèi)狹窄及血栓形成［63］。經(jīng)顱多普勒超聲是以顱骨相對薄弱的顳部、眶部、枕部作為檢測聲窗評估顱底動脈血流動力學的無創(chuàng)監(jiān)測方法，其指標包括收縮期和舒張期血流速度，平均血流速度、血管搏動指數(shù)及血流頻譜變化等［64］，可以用來監(jiān)測支架輔助彈簧圈介入圍術期動脈血流微栓子信號，以及監(jiān)測介入術中及術后早期有無急性支架內(nèi)狹窄或血栓形成［65］，有研究表明經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測微栓子信號可以早期預測顱內(nèi)動脈瘤介入術后的血栓形成［66］。還需注意的是超聲檢查醫(yī)師操作時要根據(jù)血管的走形調整探頭角度并保持探頭的穩(wěn)定，以免產(chǎn)生偽影影響結果判斷［67-68］。據(jù)此經(jīng)顱多普勒超聲可以無創(chuàng)監(jiān)測顱內(nèi)動脈瘤支架輔助介入圍術期相關的缺血并發(fā)癥，包括急性支架內(nèi)血栓形成，空氣栓塞，微血栓形成等，可以及早發(fā)現(xiàn)并干預介入圍術期血栓并發(fā)癥，改善圍術期并發(fā)癥血栓患者預后。

血管內(nèi)介入圍術期血栓形成目前已經(jīng)成為臨床的重點診治問題，在顱內(nèi)動脈瘤介入治療迅速發(fā)展的同時，介入圍術期血栓形成的病例報告也日益增多，明確圍術期血栓形成的機制，以進一步預防血栓形成，同時利用血栓彈力圖血小板圖和經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合監(jiān)測等方法顯得尤為重要，其應該具有廣泛的臨床應用前景及臨床參考價值。