馮楊楊 常小紅 張 思

慢性阻塞性肺疾病是在吸煙等環(huán)境因素及自身因素長期相互影響下發(fā)生的，在炎癥反應、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激等機制的共同作用下，導致的氣道和(或)肺泡異常，一種漸進性發(fā)展、以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的,可以預防和治療的常見疾病[1]。目前，我國COPD患者接近1億，40歲以上人群的COPD患病率高達13.7%[2，3]，COPD成為我國居民第三大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期是在細菌感染和氣道炎癥反應加重的情況下，肺功能快速下降，呼吸道癥狀持續(xù)惡化，通常表現(xiàn)為呼吸困難癥狀比平時加重，或咳黃痰、痰量增多[5]。頻繁加重的COPD患者健康狀況更差，發(fā)病率更高，疾病負擔更重，治療費用和病死率更高。隨著COPD患者的病情進展，氣道及全身炎癥嚴重程度逐漸增加，出現(xiàn)COPD的各種并發(fā)癥，如肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭等，進而影響患者的預后。因此，盡早識別并治療COPD，是減輕疾病負擔、改善預后的關鍵。

近年來，對COPD炎性標志物的研究逐漸深入，許多炎性細胞被證實參與COPD的發(fā)病過程，與COPD的診斷、病情監(jiān)測及預后評估有關。血脂代謝能夠反應機體的能量代謝情況，也是心腦血管疾病的重要危險因素之一，與COPD也有一定的聯(lián)系?，F(xiàn)就炎性細胞及血脂在COPD診療中的研究進展進行綜述。

1.炎性細胞

1.1 中性粒細胞(neutrophil，NEU) 中性粒細胞是白細胞(white blood cell,WBC)中含量最豐富的一類，具有很強的趨化和吞噬作用，其升高常見于急性感染、組織損傷、急性大出血、急性中毒、白血病及惡性腫瘤等[6]。有研究表明，中性粒細胞是COPD中的主要炎癥細胞[7]。當中性粒細胞被激活時，釋放出彈性蛋白酶等多種蛋白水解酶，使肺內蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡被破壞，導致肺組織結構破壞，進而引起肺氣腫。肺功能下降與氣道中性粒細胞增多有關[8]。越來越多的研究證明，中性粒細胞數(shù)量在COPD患者血液循環(huán)、中央及外周氣道中均有增加[9]。景琴等研究表明，中性粒細胞水平越高，炎癥越重，住院時間(length of hospital stay，LHS)越長[10]。張穎等研究顯示，與嗜酸性粒細胞型AECOPD患者相比，中性粒細胞型AECOPD患者的臨床特征更重，死亡風險更高[11]。中性粒細胞計數(shù)在COPD患者中的高表達，提示COPD患者感染加重及肺功能低下，對AECOPD發(fā)生具有較好的預測價值[12]。臨床可加強對中性粒細胞的監(jiān)測，進而早期治療AECOPD，改善患者的預后。

1.2 嗜酸性粒細胞(eosinophils,EOS) 嗜酸性粒細胞是白細胞的組成部分,具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，也參與免疫反應、過敏反應、組織損傷、腫瘤免疫等。近年來，嗜酸性粒細胞在COPD患者中的研究也越來越多。雖然大多數(shù)COPD患者表現(xiàn)為中性粒細胞炎癥,但仍有一部分患者表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞計數(shù)增加,即嗜酸性粒細胞型COPD,該型可能與病情的急性加重有關，且對糖皮質激素的反應較好[13]。目前，嗜酸性粒細胞型COPD的發(fā)病機制尚不明確，可能與哮喘-慢性阻塞性肺病重疊(ACO)及病毒感染相關[14]。國內董毅娟研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞計數(shù)可用于預測COPD急性加重期患者的細菌感染，從而確定更可靠的抗生素治療[15]。Wsko等研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞可作為COPD患者住院時間的預測指標，當入院時嗜酸性粒細胞絕對值<0.144×109/L或百分比<2%時，COPD患者的住院時間延長[16]。因此，對于嗜酸性粒細胞型COPD患者，盡早使用抗生素及糖皮質激素，以期能夠減少患者急性加重的次數(shù)，減少患者住院時間，并獲得更好的肺功能和生活質量。

1.3 中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR) NLR是指中性粒細胞與淋巴細胞這兩種免疫相關細胞的比值。中性粒細胞是炎性激活因子，淋巴細胞是炎性調節(jié)因子，在生理情況下兩者在一定的范圍內波動，處于動態(tài)平衡的狀態(tài)；當發(fā)生感染后，兩者超出各自的波動范圍；NLR升高提示中性粒細胞增多，淋巴細胞減少；NLR能夠反映全身的炎癥，對感染有一定的診斷價值[17]。由于外周血NLR的標本易獲取，擁有價廉、經(jīng)濟、快速、簡便的優(yōu)點，近年來是研究熱點。有研究結果表示，NLR作為炎癥指標，能夠有效預測社區(qū)獲得性肺炎、癌癥、心血管疾病的預后；在預測菌血癥方面，NLR的準確性比C反應蛋白、白細胞、中性粒細胞更高[18]。Taylan等研究[19]證明NLR升高可作為COPD炎癥加重的測定。NLR與COPD患者的嚴重程度具有相關性,可以反映患者的臨床癥狀及感染的嚴重程度,可用于臨床對COPD患者病情的評估[20]。Teng等研究[21]表明，NLR可以作為預測AECOPD患者的28天死亡率和機械通氣需要頻率的指標。由此可見，COPD患者NLR升高可用于判斷病情嚴重程度、預測急性加重風險、住院死亡率及預后的標志物。

1.4 血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR) PLR是指血小板計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)的比值，是一種新型炎癥標志物。研究顯示,PLR已成為可以預測COPD、風濕性疾病、各種腫瘤、肺栓塞和代謝性疾病的實驗室標志物[21]。PLR主要反映了凝血功能亢進和炎癥反應，是反映機體炎性反應的指標[20]。Teng等[18]認為COPD會引起血小板活化、中性粒細胞浸潤及淋巴細胞凋亡，PLR恰好包含了其中兩種炎癥細胞，是近年來日益關注的炎癥標志物之一。方涵等[22]研究結果顯示，AECOPD組患者的PLR明顯高于COPD穩(wěn)定期組和健康對照組，PLR是臨床診治AECOPD的預測指標。有研究表明，PLR升高不僅可以反映COPD患者的嚴重程度，還可以預測患者的90天死亡率和遠期生存期[23]。

1.5 單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR) MLR反映了外周血中單核細胞與淋巴細胞之間的動態(tài)平衡，也是反映機體炎癥狀態(tài)的標志物。國內有研究表明，MLR在COPD、社區(qū)獲得性肺炎、支氣管哮喘、肺結核、特發(fā)性肺纖維化、肺癌、肺栓塞等呼吸系統(tǒng)疾病中均有升高，且MLR可用于評估呼吸系統(tǒng)疾患者病情的嚴重程度、治療效果、預后等[24]。Long等[25]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的外周血MLR高于健康人，MLR可以成為評估AECOPD炎癥程度的新指標。目前關于MLR與COPD的相關報道較少，可進一步研究。

2.血脂

血清脂質包括膽固醇(Cholesterol,CHO)、三酰甘油、磷脂和游離脂肪酸,具有能量儲存、膜構建和細胞信號轉導的功能，還有調節(jié)機體炎癥反應的作用，脂質代謝被證明與糖尿病、癌癥、神經(jīng)病變、COPD和心血管疾病有關[26]。脂蛋白是血脂在血液中存在、轉運及代謝的形式。脂蛋白根據(jù)密度大小可分為乳糜微粒(chylomicron,CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，脂質代謝紊亂在COPD進展中發(fā)揮著重要作用[27]。脂代謝可能通過兩種方式參與COPD的發(fā)病機制，一種方式是脂代謝參與了COPD患者的氧化應激和炎癥反應，另一種方式與機體的營養(yǎng)狀況和能量代謝有關[28]。李春芝等[29]研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期的LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL等血脂比值高于COPD穩(wěn)定期，且COPD患者的血脂比值與其3年間肺動脈高壓的發(fā)生率呈正相關，與其3年生存率呈負相關。由此可見，積極糾正COPD患者的血脂可能會減少肺動脈高壓、肺心病等并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高生存率，改善預后。

3.淋巴細胞/高密度脂蛋白比值(lymphocyte to HDL ratio,LHR)

LHR是近年新提出的一種血清炎癥標志物，是淋巴細胞計數(shù)和血清HDL水平的比值。HDL作為脂質組成的重要組分，具有逆向轉運膽固醇、抗炎、抗氧化等作用[30,31]。LHR被認為是炎癥和代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)的新指標[32]。有研究表明，COPD患者的HDL水平低于健康對照組[33]。Park等[34]研究顯示，與非COPD參考人群相比，COPD患者組HDL水平升高，但研究表明隨著肺氣腫的建立，HDL可能具有功能失調特性，失去了保護作用。Huang等[35]研究證實，淋巴細胞減少和高HDL導致COPD的機制如下：神經(jīng)體液激活和免疫系統(tǒng)失調所產(chǎn)生的惡性循環(huán)會增加皮質醇的分泌，從而導致淋巴細胞減少，淋巴細胞減少會增加呼吸道感染和營養(yǎng)不良的風險；載脂蛋白M(ApoM)作為HDL的一個組分的變異，隨著COPD的嚴重程度逐漸升高；ApoM和HDL通過影響神經(jīng)酰胺、鞘氨醇-1-磷酸和α1-抗胰蛋白酶參與COPD發(fā)病，特別是肺氣腫。研究顯示肺功能較差的COPD患者LHR水平較低。因此，可以通過監(jiān)測淋巴細胞和HDL水平，了解患者COPD的肺功能情況，減輕患者的經(jīng)濟負擔，且盡早治療，改善患者的肺功能情況。

4.小結

綜上所述，血清中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、NLR、PLR、MLR、LHR和血脂作為快速、簡便、經(jīng)濟的血清生化指標，與COPD患者有一定的相關性，可作為COPD的生物學標志物，用于COPD的協(xié)助診斷、評價嚴重程度、指導治療和評估預后。但是部分炎性標志物的研究急需更深一步的探索，比如LHR與COPD患者的生存率及預后方面的研究。多種血清炎性標志物的聯(lián)合檢測,尤其是動態(tài)監(jiān)測，是目前探討COPD與其關系的研究熱點，可積極開展研究工作。