2015年12月3日，一個中國自主研發(fā)的預防用生物制品一類新藥——腸道病毒71型（EV71）滅活疫苗獲得批準。此消息登上了央視新聞聯(lián)播。

EV71屬于腸道病毒，傳染性較強，通過接觸就能感染。過去的數(shù)據(jù)顯示，一般兒童患病表現(xiàn)發(fā)熱但不會致死。但自從2009年開始，有手足口病致死的病例報道見諸報端。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)致死的都是EV71/C4類型的病毒感染。通過流行病學觀察，5歲以下兒童是高發(fā)人群，且危重病例病死率最高在6個月至2歲之間。

在廣泛的手足口病流行疫區(qū)和流行季節(jié)，疫苗免疫組嬰幼兒的手足口感染發(fā)病率較未免疫組降低多少？新疫苗是否具有預期的臨床保護效力和良好的安全性？重癥率是否降低？未來大規(guī)模嬰幼兒使用EV71滅活疫苗的有效性效果和安全性監(jiān)測如何開展？面對我們的問題，藥審中心主任許嘉齊發(fā)出了邀請，于是我們得到了與一線審評員們深入交談的機會。

“說起預防EV71所致手足口病疫苗，還真是一件讓我們藥審人值得驕傲的事?！必撠熞呙缗R床審評的高級審評員楊煥表示。

2007年，兒童手足口病暴發(fā)出現(xiàn)了重癥和致死病例，針對此疫情，國內(nèi)多家疫苗研制企業(yè)在2008年陸續(xù)開始立項研發(fā)。衛(wèi)生計生委將其納入國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項予以支持。

據(jù)臨床反饋，一些重癥手足口病患兒病例臨床表現(xiàn)并未出現(xiàn)手足部典型皰疹，初始癥狀為高燒，快速進展至腦炎和心肺功能衰竭，嚴重者會導致死亡。后續(xù)檢測研究發(fā)現(xiàn)，這些患者死亡和EV71病毒感染的相關性達到90%以上，“臨床對于手足口病疫苗是有需求的。”藥審中心臨床一部部長楊志敏說。

EV71自1969年被發(fā)現(xiàn)且在全球范圍內(nèi)引起多次手足口病疫情暴發(fā)，近年來主要在東南亞地區(qū)流行，而在歐美的發(fā)病率不高，發(fā)達國家并不太關注。但自1981年該病在我國出現(xiàn)以來，已發(fā)生多次大規(guī)模暴發(fā)或流行，嚴重威脅億萬兒童的生命健康。

2008年我國正式將手足口病納入全國法定傳染病丙類病例報告管理。近年來，我國手足口病發(fā)病人數(shù)始終居法定傳染病前列，目前尚缺乏特異性治療藥物，重癥和死亡病例時有發(fā)生，因此疫苗的研發(fā)及使用對預防和控制該病流行至關重要。楊煥說，研發(fā)疫苗的第一步是在對EV71病原生物學特性及其感染機理的研究基礎上分離毒株，此次研發(fā)EV71滅活疫苗按照技術要求規(guī)范進行了細胞株的篩選，并有詳細資料記載。前期有3家企業(yè)分別用人二倍體和Vero細胞作為表達體系，全面研究了EV71在細胞上的適應傳代以及免疫原性、安全性及遺傳學特性。

篩選毒株和傳代適應性生產(chǎn)只是前期藥學研究的第一步，接下來是確定劑型。這時候要在動物模型上進行探索，包括疫苗配方是否需要添加佐劑和制劑工藝參數(shù)的確定。疫苗劑量和接種程序也要在臨床前進行研究，即注射后多久能產(chǎn)生抗體。此外，要探索疫苗的作用機制，一般是激發(fā)人體的體液免疫反應，可以通過檢測抗體水平體現(xiàn)，但像結核及HIV疫苗，它同時還要激發(fā)人的細胞免疫系統(tǒng)，還需要檢測細胞免疫反應。

在國內(nèi)外尚無同類疫苗研發(fā)上市可借鑒經(jīng)驗的情況下，EV71滅活疫苗要突破疫苗在基質(zhì)細胞規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)量控制的關鍵技術瓶頸，建立可規(guī)?；a(chǎn)的工藝體系以及質(zhì)量控制和質(zhì)量標準體系，為生產(chǎn)安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗產(chǎn)品奠定基礎。

最后，進入人體試驗前涉及的關鍵問題還要解決如何確定疫苗的效價和質(zhì)控，建立標準品。關于效價，藥審中心疫苗審評團隊與研發(fā)企業(yè)、中檢院、WHO等進行了多次溝通。該疫苗標準品是由企業(yè)與中檢院密切協(xié)助來做國家標準品，國家標準品還要上升到國際標準品得到公認。這主要是由于每家企業(yè)自主研發(fā)的新疫苗即使在各自配方和生產(chǎn)工藝上有差異，但最終產(chǎn)品的抗原單位、蛋白含量、效價仍要有相對科學合理的標準和質(zhì)控，這些也是藥學審評方面要考慮的重要問題。

由于全新的病毒性疫苗在其研發(fā)和審評過程中，尚無可對照及參考的數(shù)據(jù)支持；而且目前國內(nèi)外對EV71病毒相關的基礎研究，如對疾病臨床重癥和致死的發(fā)病機制、免疫類型等認識相對有限，因此，EV71滅活疫苗的技術審評與檢驗檢定等工作都遇到了極大的挑戰(zhàn)。

手足口病目前致死的機制尚不明確，雖然兒童死亡的臨床癥狀通常是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如腦炎），但檢測腦脊液卻沒有發(fā)現(xiàn)病毒存在。一些基礎研究懷疑致死原因是免疫病理反應。正因為此，EV71滅活疫苗在上人體臨床試驗前做了充分的藥理毒理研究，并在臨床批件中提醒研究者加強安全性監(jiān)測，充分關注病理性的免疫反應。

據(jù)楊煥介紹，2010年首家提出臨床研究申請時，藥審中心按2007年《藥品注冊管理辦法》的特殊審批程序和2009年《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》確定對此類疫苗加快審評，于2010年12月23日獲得臨床批件，2010年底至2013年的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗期間，藥審中心早期介入，組織審評人員進行生產(chǎn)和臨床研究現(xiàn)場調(diào)研、密切跟蹤進展，提供技術支持，通過會議溝通分析和討論Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段性結果資料，逐步穩(wěn)步推進疫苗的臨床試驗進程。2014年7月完成對補充資料的審評，2014年8月召開EV71滅活疫苗專家研討會及咨詢會。

2015年2月，藥審中心召開了EV71滅活疫苗若干重大決策問題專家研討會。一致認為，基于手足口病疫情和流行病學方面的考慮，EV71滅活疫苗臨床需求迫切，手足口病防控重點應為預防和減少死亡和重癥病例；認為EV71滅活疫苗對控制EV71病毒引起的死亡及重癥病例有重要意義，具有很大的公共衛(wèi)生價值。

通過上萬例受試者的臨床試驗結果顯示，臨床保護效力達90%左右，首家獲批疫苗對EV71引起的手足口病的保護率可達97.3%，安全性良好，同時減少了重癥病例的發(fā)生，提示上市后可對降低手足口病發(fā)病率具有良好的臨床獲益。故對已滿足審評評價標準的疫苗產(chǎn)品盡快批準上市。

針對疫苗接種在兒童哪個年齡段最合適，藥審中心召開了專題會議。在中國疾病預防控制中心分享的流行病學監(jiān)測資料基礎上，分析總結了從2009年開始全國各個省份的流行病學分布數(shù)據(jù)，顯示各地區(qū)疾病流行的高峰時間和EV71病例占的比例存在明顯差異，最終確定適用于6月齡至5歲兒童接種。

首家獲批的昆明所的EV71滅活疫苗，是2010年開始進入人體臨床試驗階段，2011年底以前完成了I期和II期試驗。2011年2—6月，在廣西隆安縣144名受試者中進行了Ⅰabc期的臨床研究， 2011年9—11月在廣西荔浦縣進行了144名受試者的Ⅰd期臨床研究，完成了對疫苗安全性和初步免疫原性評價。2011年底，在以上現(xiàn)場對660名受試者進行了Ⅱ期臨床研究，完成了疫苗的免疫原性、免疫劑量、免疫程序探索，并進一步評價了疫苗安全性。2012年2月—2013年3月，在廣西桂林地區(qū)（興安縣、全州縣、永福縣、靈川縣、臨桂縣、荔浦縣、陽朔縣）12000名6月齡至5歲受試者中開展Ⅲ期臨床保護力試驗，第一年完成事先設計的觀察病例達到了臨床判定終點，還按要求再次持續(xù)觀察一年，以充分評價新疫苗的有效性和安全性。

在EV71滅活疫苗審評過程中，藥監(jiān)總局重點關注了該疫苗的研發(fā)注冊工作，建立由藥審中心、中檢院、審核查驗中心及中國疾控中心等多個單位參加的協(xié)調(diào)聯(lián)動工作機制；根據(jù)研發(fā)和注冊進展情況，組織了數(shù)十次工作協(xié)調(diào)會、專家論證會和學術研討會，并邀請WHO專家參與，共同分析和研討對該疫苗的質(zhì)量控制、每階段的臨床試驗方案和數(shù)據(jù)。

針對疫苗研發(fā)和評價中存在的困難和挑戰(zhàn)，深入開展質(zhì)控研究、對比和標準化研究，指導研發(fā)企業(yè)和臨床試驗機構完成關鍵性臨床終點觀察并制定風險控制措施，準確、高效完成臨床血清樣品和確認病例病原學樣本的相關檢測；在保證安全的前提下科學促進EV71滅活疫苗研發(fā)，加快推動其注冊審評工作順利進行。

除EV71外，還有多種腸道病毒感染可導致手足口病的發(fā)生。EV71滅活疫苗的說明書中明確了該疫苗接種后可刺激機體產(chǎn)生抗EV71的免疫力，適用于6月齡至5歲EV71病毒易感者預防EV71感染所致的手足口病，但不能預防其他腸道病毒（包括柯薩奇A組16型等病毒）感染所致的手足口病。因此，在全國重點疫情發(fā)生地區(qū)進行上市后大規(guī)模兒科人群應用后的保護效果研究是十分必要的。

對于很多人關心的新疫苗上市后安全性問題，疫苗臨床審評團隊認為，疫苗上市前是嚴格按照法規(guī)要求并通過統(tǒng)計學估算樣本量，有效性結果是可靠的，但安全性缺少成熟的模型，大多試驗設計不是按照安全性來設計的。

盡管EV71滅活疫苗的臨床試驗是按照國際公認的標準要求來設計并嚴格遵照GCP規(guī)范實施的，但上市前由于臨床設計樣本量存在局限性，且大多數(shù)疫苗嚴重不良反應十分罕見，所以還須上市后繼續(xù)進行長期的安全性監(jiān)測和藥物警戒研究。

針對此疫苗上市后大規(guī)模兒科人群應用后的保護效果觀察和安全性監(jiān)測，國家局的生產(chǎn)批件提出了以下明確要求：“要以商業(yè)化規(guī)模的疫苗進行批間一致性臨床比較試驗。建立本品臨床應用的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)；并結合我國手足口病的免疫策略和發(fā)病監(jiān)測，評價用于人群的EV71所致手足口病及重癥手足口病的保護效果；同時為是否需要加強免疫程序提供依據(jù)；開展本品與其他疫苗聯(lián)合使用的臨床研究。繼續(xù)開展免疫持久性研究；制定本品的風險管理計劃，重點持續(xù)監(jiān)測大規(guī)模人群上市使用的安全性，并按要求上報定期安全性報告?！?/p>

預防用疫苗是生物科學和公眾衛(wèi)生領域最偉大成就之一。通過免疫接種，拯救了無數(shù)生命，近30種疾病已得到有效預防和控制。疫苗和群體接種是在全球范圍內(nèi)預防和降低傳染病最有效的干預措施，近年隨著生物技術進步和新疫苗不斷研發(fā)，誕生了疫苗學這門新學科。

如何科學評審一個全球原創(chuàng)的新型疫苗，離不開一整套完整的技術審評質(zhì)量管理體系。“手足口病疫苗這樣與公共健康有重大關聯(lián)、有臨床巨大需求的產(chǎn)品審評，今后還要依靠這樣的技術審評體系。”許嘉齊說。2002年，藥審中心的疫苗臨床專業(yè)審評開始獨立出來，原來與藥學審評合二為一。彼時，中國疫苗研發(fā)主陣地為國家主要扶持企業(yè)：六大生物制品研究所和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所（昆明所），大多數(shù)為仿制疫苗，國家免疫規(guī)劃原集中在五大類重大傳染病，到了2007年擴大到15種傳染病，其余10多種可預防疾病的疫苗均有研發(fā)上市，此類藥品是維護全國1600萬以上兒童和廣大人群公共衛(wèi)生健康的重要保障。

2004年以前，疫苗臨床評價和設計實施由中檢院主導，同時又在中檢院進行疫苗檢定檢驗和批簽發(fā)。據(jù)楊煥回憶，當時申報提供的疫苗臨床試驗資料都非常少，疫苗研發(fā)也缺少創(chuàng)新。

隨著社會進步和我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，公眾衛(wèi)生需求和健康意識不斷提高，在總結2002—2003年非典（SARS）疫情防控經(jīng)驗基礎上，自上而下全面加強了對重大傳染疾病的預防控制策略和措施。此后，有更多民營疫苗生產(chǎn)企業(yè)加入此行業(yè)，加速疫苗研發(fā)由仿制走向創(chuàng)新。

從那時開始，全國疫苗品種的申報數(shù)量也逐年增多，藥審中心疫苗審評團隊加快撰寫發(fā)布疫苗臨床研發(fā)有效性和安全性評價方面指導原則等系列規(guī)范性文件，還通過藥審中心研討班和網(wǎng)站等多種途徑與工業(yè)界溝通交流，引導企業(yè)研發(fā)少走彎路。

在2005年，WHO首次對中國疫苗監(jiān)管體系進行評估，當時疫苗上市后AEFI（接種后異常反應）監(jiān)測板塊沒有通過，讓每個疫苗審評員的印象深刻，并思考良多。近10年，藥監(jiān)系統(tǒng)全力以赴下大力氣逐步建立和完善了疫苗審評審批質(zhì)量管理體系，疫苗審評團隊成員均是參加了系統(tǒng)培訓并獲得資質(zhì)的首批內(nèi)審員。

事實上，中國疫苗臨床研究質(zhì)量的真正提升是從H5N1（禽流感）大流行流感疫苗研發(fā)開始的。藥監(jiān)部門采用特別審評審批和公開審評程序，在2009年全球率先批準甲型H1N1流感疫苗上市，從研發(fā)、進入臨床試驗到審評批準上市整個過程歷時僅87天。10家企業(yè)共同研發(fā)生產(chǎn)大流感疫苗保障了公共衛(wèi)生健康和生命安全，以使北京奧運會能順利召開。至今，疫苗審評團隊對當時各部委聯(lián)防聯(lián)控、滾動審評的過程歷歷在目。

過去的數(shù)據(jù)顯示，一般兒童患病表現(xiàn)發(fā)熱但不會致死。但自從2009年開始，有手足口病致死的病例報道見諸報端。

2010年，藥監(jiān)局又迎來了WHO第二次對我國疫苗監(jiān)管體系的評審和認證，國內(nèi)疫苗企業(yè)也逐漸增加且實力大幅提高，越來越多的中國企業(yè)期望向WHO提出疫苗預認證的申請?！半m然目前我們不是疫苗強國，卻是一個疫苗大國?！睏顭ㄕf，全球有相當一部分國家沒有疫苗研發(fā)和生產(chǎn)能力，而國內(nèi)疫苗企業(yè)有40～50家，申報預防全球常見公共衛(wèi)生疾病的疫苗品種30多種，包括一些有重要臨床價值的自主創(chuàng)新性疫苗，例如陸續(xù)申報的重組戊肝疫苗、艾滋病疫苗、Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、EV71滅活疫苗、人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗、輪狀病毒疫苗和幽門螺桿菌疫苗等。

“正是因為這些臨床需求和企業(yè)需求的存在，我國的疫苗監(jiān)管體系必須通過世衛(wèi)的評估和認證?！痹S嘉齊說。通過WHO預認證意味著獲得疫苗出口的“綠卡”，生產(chǎn)國監(jiān)管當局在WHO疫苗預認證過程中發(fā)揮了至關重要的作用，使得中國疫苗企業(yè)有條件向WHO提出疫苗預認證申請，由此打開聯(lián)合國采購通道，全球公眾將因此受益。換句話說，是預認證舒展了國產(chǎn)疫苗的國際市場。

2011年3月1日，中國疫苗監(jiān)管體系順利通過WHO的整體評估，并在2014年7月4日，又一次高分通過WHO全面提高標準7個板塊的再評估，世衛(wèi)總干事陳馮富珍正式宣布了再評估通過的結果。在此期間，我國有兩家疫苗企業(yè)的兩個疫苗（乙腦減毒活疫苗和流感疫苗）已通過WHO預認證，順利走出國門。

隨后，藥審中心疫苗團隊的臨床與藥學審評員共同發(fā)表了一篇學術文章《WHO疫苗預認證簡介及我國疫苗預認證的相關考慮 》，介紹了WHO的預認證程序，并探討分析了在疫苗預認證過程中與疫苗科學審評相關的一些集中問題。

隨著疫苗評價標準的逐漸提高和與國際接軌，疫苗審評還與化學藥物及治療性生物制品評價體系相互借鑒，建立了疫苗技術審評質(zhì)量管理完整的體系和流程。疫苗多涉及社會關注度高、臨床需求急迫的疾病領域，有重大公共衛(wèi)生影響的疫苗可進入“特別審評程序”和“特殊審評程序”，疫苗臨床審評團隊目前對加快審評的疫苗“隨到隨審”，按時完成列入當月審評計劃的疫苗任務；還陸續(xù)培養(yǎng)流行病學專業(yè)的年輕隊伍參與審評；在審評中思考撰文發(fā)表《創(chuàng)新性疫苗臨床試驗的技術評價要求》引導新疫苗的研發(fā)。

中國的疫苗技術審評質(zhì)量管理體系，從2002年藥審中心的疫苗臨床專業(yè)審評獨立出來至今，從無到有到向科學看齊，EV71滅活疫苗正是這一系列變化的沉淀。

◎ 來源| 綠谷生物研發(fā)客