崔學(xué)靜 王珅 席愛萍 許巖麗( 邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 05600;河北工程大學(xué) 附屬醫(yī)院; 醫(yī)學(xué)院)

動(dòng)脈粥樣硬化指因動(dòng)脈中內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能異常,使得糖類和脂質(zhì)積聚,血管壁上斑塊形成,動(dòng)脈管徑變窄,管壁順應(yīng)性減小,最終導(dǎo)致心腦血管疾病〔1〕。頸動(dòng)脈超聲通過對頸動(dòng)脈無創(chuàng)檢查反映全身動(dòng)脈粥樣硬化情況,頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是動(dòng)脈粥樣硬化評價(jià)的有效指標(biāo)〔2〕。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示〔3〕,女性絕經(jīng)前,動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程較男性緩慢且程度較輕,然而絕經(jīng)后,冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,甚至超過男性。完全絕經(jīng)前,女性可出現(xiàn)月經(jīng)量不正常、月經(jīng)周期不規(guī)律變化,進(jìn)入圍絕經(jīng)期,作為女性特殊時(shí)期,圍絕經(jīng)期卵巢功能逐步退化,雌激素水平隨之出現(xiàn)波動(dòng)性下降,致使代謝紊亂〔4〕。雌激素可維持骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài),雌激素水平下降可影響骨代謝水平。既往研究顯示〔5〕,無論男或女性,低骨量和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),骨量減少增加冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)。本研究擬分析圍絕經(jīng)期婦女血清骨代謝標(biāo)志物水平與圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈粥樣病變程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年2月至2021年11月邯鄲市中心醫(yī)院286 例圍絕經(jīng)期婦女,年齡47～56 歲,平均(50.10±1.81) 歲;體重指數(shù)17.8～27.1 kg/m2,平均(22.10±2.77)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》圍絕經(jīng)期標(biāo)準(zhǔn)〔6〕;(2)年齡＞40 歲,月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)不超過1年;(3)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卵巢腫瘤或卵巢切除者;(2)原因不明陰道不規(guī)則出血;(3)因腫瘤或是內(nèi)分泌疾病引起的骨質(zhì)疏松;(4)近期服用過鈣劑、激素類等對骨代謝造成影響的藥物;(5)合并風(fēng)濕疾病;(6)合并肝腎功能不全、消化功能紊亂;(7)合并甲狀腺或甲狀旁腺疾病。另選擇健康體檢的育齡期女性60 例為健康對照,年齡21～38 歲,平均(28.97±4.32) 歲;體重指數(shù)17.3～26.9 kg/m2, 平均(21.95±2.14)kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 記錄研究對象年齡、體重指數(shù),測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)含量。

1.3 血管超聲檢測頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 采用超聲診斷儀(菲利普iE33)檢測圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,探頭頻率9 MHz,受檢對象采取仰臥位,頸部暴露,頸部縱橫掃查,測定左、右頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端10 mm 處IMT 值,取雙側(cè)最大數(shù)值的平均值,IMT＜1.0 mm 代表內(nèi)膜正常;IMT≥1.0 且＜1.2 mm 代表內(nèi)膜增厚;≥1.2 mm 代表斑塊形成。依照聲學(xué)特征將斑塊分為①低回聲:斑塊纖維帽較薄或顯示不清,內(nèi)部主要呈現(xiàn)低回聲脂質(zhì)成分;②中等回聲:斑塊纖維帽較厚,內(nèi)部主要呈現(xiàn)中等回聲的纖維成分;③強(qiáng)回聲:斑塊內(nèi)部回聲增強(qiáng)明顯,鈣化為主,深部衰減;④混合回聲:斑塊中20%以上面積聲學(xué)特征表現(xiàn)不一致,出現(xiàn)兩種或以上組織成分混合,可伴有出血。強(qiáng)、中等回聲為穩(wěn)定斑塊;低、混合回聲為不穩(wěn)定斑塊。

1.4 骨代謝標(biāo)志物水平檢測 所有納入對象采集5 ml 空腹靜脈血,4 000 r/min 離心10 min 取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP-5b)、骨特異性堿性磷酸酶B(BALP)、骨鈣素(BGP)水平,試劑盒由深圳晶美生物工程提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行F檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Pearson 相關(guān)性分析及Logistic 回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 圍絕經(jīng)期與育齡期婦女血清骨代謝指標(biāo)及頸動(dòng)脈IMT 值比較 圍絕經(jīng)期婦女血清骨代謝指標(biāo)BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于育齡期婦女,IMT 值顯著大于育齡期婦女(P＜0.001)。見表1。

表1 圍絕經(jīng)期與育齡期婦女血清骨代謝指標(biāo)及頸動(dòng)脈IMT 值比較(±s)

表1 圍絕經(jīng)期與育齡期婦女血清骨代謝指標(biāo)及頸動(dòng)脈IMT 值比較(±s)

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)IMT值圍絕經(jīng)期286160.77±29.825.02±1.363.71±0.911.18±0.38育齡期60134.88±24.573.73±1.083.03±0.620.72±0.20 t/P 值6.290/＜0.0016.902/＜0.0015.522/＜0.0019.1 08/＜0.001

2.2 圍絕經(jīng)期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標(biāo)水平比較 將IMT≥1.2 mm 的圍絕經(jīng)期婦女納入斑塊形成組(82 例,其中穩(wěn)定斑塊53 例、不穩(wěn)定斑塊29 例),＜1.2 mm 者納入非斑塊形成組(204 例,其中內(nèi)膜正常93 例,內(nèi)膜增厚111 例)。斑塊形成組血清骨代謝指標(biāo)BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于非斑塊形成組(P＜0.05);非斑塊形成組中內(nèi)膜增厚者顯著高于內(nèi)膜正常者(P＜0.05)。見表2。

表2 圍絕經(jīng)期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

表2 圍絕經(jīng)期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

與斑塊形成組比較:1)P＜0.05;與內(nèi)膜增厚比較:2)P＜0.05

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)82179.44±24.555.91±0.874.29±0.77非斑塊形成組 內(nèi)膜增厚111常93 160.20±26.781)5.10±0.911)3.70±0.611)斑塊形成組內(nèi)膜正144.99±28.451)2)4.14±0.741)2)3.21±0.801)2)F/P 值36.238/＜0.00196.075/＜0.00148.667/＜0.001

2.3 骨代謝指標(biāo)與IMT 的相關(guān)性分析 血清BALP、BGP、TRAP-5b 水平分別與頸動(dòng)脈IMT 值呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.303、0.211、0.254,均P＜0.05)。

2.4 影響圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊形成的單因素分析 圍絕經(jīng)期婦女斑塊形成組血清TG、LDL-C、CRP、BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于非斑塊形成組(P＜0.05,P＜0.001)。見表3。

表3 影響圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊斑塊形成的單因素分析(±s)

表3 影響圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊斑塊形成的單因素分析(±s)

組別n年齡(歲)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)5.811.42±0.295.20±1.02非斑塊形成組20450.21±1.8621.98±1.99115.86±9.2277.99±5.221.33±0.215.02±0.87 t/P 值1.586/0.1141.514/0.1311.417/0.1581.644/0.1012.921/0.0041.504/0.134組別nLDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)CRP(mg/L)BALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)斑塊形成組8249.82±1.9322.40±2.42117.51±8.0679.15±555.91±0.874.29±0.77非斑塊形成組2042.97±0.601.45±0.314.53±1.03153.27±27.334.66±0.823.48±0.71 t/P 值2.983/0.0030.685/0.4945.296/＜0.0017.534斑塊形成組823.23±0.811.42±0.395.27±1.16179.44±24./＜0.00111.455/＜0.0018.514/＜0.001

2.5 圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊形成的影響因素分析 將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)納入Logistic 回歸模型,以斑塊形成情況作為因變量,結(jié)果顯示血清TG、LDL-C、CRP 及骨代謝指標(biāo)BALP、BGP、TRAP-5b 高表達(dá)是圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈斑塊形成的影響因素分析

2.6 頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊者血清骨代謝指標(biāo)水平比較 圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成者中穩(wěn)定斑塊患者血清骨代謝指標(biāo)BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于不穩(wěn)定斑塊患者(P＜0.05)。見表5。

表5 頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊者血清骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

表5 頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊者血清骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L) TRAP-5b(U/L)53176.01±19.715.79±0.674.14±0.59不穩(wěn)定斑塊 29185.71±18.666.13±0.624.56±0.62 t/P 值穩(wěn)定斑塊2.170/0.0332.254/0.0273.027/0.003

3 討 論

進(jìn)入圍絕經(jīng)期后,婦女體內(nèi)雌激素的分泌開始減少,與此同時(shí)包括高血壓、冠心病、腦卒中等在內(nèi)的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)大大增加〔7〕。本研究中圍絕經(jīng)期婦女頸動(dòng)脈IMT 值大于育齡期婦女,進(jìn)入圍絕經(jīng)期后,女性因雌激素分泌不足,血脂調(diào)控、血管壁保護(hù)功能降低,從而抗動(dòng)脈硬化作用也隨之降低,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成。

骨代謝是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的骨形成、骨吸收動(dòng)態(tài)平衡過程,破骨細(xì)胞于骨表面黏附,促進(jìn)骨吸收進(jìn)程,同時(shí)成骨細(xì)胞向該處轉(zhuǎn)移,促進(jìn)新骨形成,維持骨轉(zhuǎn)換相對穩(wěn)定狀態(tài)〔8〕。既往研究顯示〔9〕,圍絕經(jīng)期女性破骨細(xì)胞活性增強(qiáng),骨吸收明顯增強(qiáng)。本研究中圍絕經(jīng)期婦女血清BALP、BGP、TRAP-5b 水平高于育齡期婦女,其中BALP 由成骨細(xì)胞合成分泌,體內(nèi)鈣缺乏時(shí),內(nèi)骨組織不能鈣化,成骨細(xì)胞不能向骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化出現(xiàn)反饋性增生,血清BALP 測定可反映骨改變早期結(jié)果;BGP 是一種非膠原蛋白,由成骨細(xì)胞合成后在骨基質(zhì)中沉積,維持骨礦化速率,反映骨組織轉(zhuǎn)化率;血清TRAP-5b 來源于破骨細(xì)胞,其血清表達(dá)水平不受肝腎功能的影響,是反映骨吸收的高敏感度指標(biāo),圍絕經(jīng)期婦女血清BALP、BGP、TRAP-5b水平高于育齡期婦女,提示圍絕經(jīng)期婦女骨吸收和骨轉(zhuǎn)換明顯高于育齡期婦女〔10,11〕。

動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中,動(dòng)脈鈣化進(jìn)展是其重要病理機(jī)制之一,和骨形成存在類似之處,血管的鈣化其本質(zhì)和血管層面炎性因子誘導(dǎo)相關(guān),此過程涉及成骨的激活、骨轉(zhuǎn)換加快、礦物質(zhì)異常代謝等。動(dòng)脈粥樣硬化可引起腦、心臟等受損,頸動(dòng)脈是其常累及的動(dòng)脈之一〔12〕。本研究中BALP、BGP、TRAP-5b 高表達(dá)與頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成相關(guān),圍絕經(jīng)期因卵巢功能較育齡期明顯下降,雌激素分泌大幅度減少,對破骨細(xì)胞形成的抑制有所減弱,進(jìn)而骨吸收有所增加,隨之而來的骨形成也增加,形成高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松,BALP、BGP 和TRAP-5b 活性增加,骨轉(zhuǎn)換更加活躍,同時(shí)骨量丟失使骨硬化蛋白表達(dá)水平降低,削弱了成骨抑制作用,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化〔13,14〕。斑塊纖維帽基質(zhì)降解和重塑中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)發(fā)揮了關(guān)鍵性作用,MMP-2、MMP-9 主要位于巨噬細(xì)胞浸潤的斑塊肩部,可加速降解纖維帽斑塊和正常組織交界區(qū),破壞斑塊纖維帽完整性,使斑塊失穩(wěn)定,易于破裂,而骨轉(zhuǎn)換活躍可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞MMP-2、MMP-9 活性,血清MMP-2、MMP-9水平隨著骨轉(zhuǎn)換的增快而增加,反映骨吸收和骨重建水平,增加斑塊不穩(wěn)定性〔15〕。

綜上,圍絕經(jīng)期婦女骨吸收和骨轉(zhuǎn)換明顯高于育齡期,且其高轉(zhuǎn)換率是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素,同時(shí)增加斑塊的不穩(wěn)定性。