姚俞昊，夏 瀟，張嘉鑫，李小科，葉永安

1北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科，北京 100700；3中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科，北京 100053；4北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)肝病研究院，北京 100700

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是臨床常用藥物，由于其具有較好的安全性，目前被臨床廣泛甚至超適應(yīng)證使用［1－3］。有數(shù)據(jù)［2］顯示，PPI不適當(dāng)?shù)氖褂帽壤_(dá)47%～

85%，我國2014年—2020年六城市重癥醫(yī)學(xué)科PPI的使用中沒有指征的醫(yī)囑高達(dá)77.9%，存在預(yù)防用藥不合理的情況［3］。

PPI也被臨床廣泛用于肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭（ACLF）的人群中，使用比例達(dá)55%左右［4－5］。2022年1月美國胃腸病學(xué)會(huì)（AGG）首次發(fā)布的慢加急性肝衰竭臨床指南［6］推薦意見提出：“除非有PPI的明確適應(yīng)證（如有癥狀的胃食管反流病、糜爛性食管炎或消化性潰瘍），肝硬化患者應(yīng)避免使用PPI”。這與PPI在ACLF人群中的使用現(xiàn)狀存在沖突。筆者基于現(xiàn)有指南或共識(shí)，綜合最新研究，以評(píng)述PPI在ACLF人群中的使用指征、可能獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)，以期為臨床ACLF人群規(guī)范使用PPI提供參考。

1 PPI的用藥適應(yīng)證以及在ACLF人群中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 PPI的用藥適應(yīng)證 依據(jù)我國《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》［1］（下簡稱《指導(dǎo)原則》），PPI的適應(yīng)證主要包括消化性潰瘍、胃食管反流病、應(yīng)激性黏膜病變、卓－艾綜合征、非靜脈曲張性上消化道出血、幽門螺旋桿菌根除等。

1.2 PPI在ACLF人群中的應(yīng)用現(xiàn)狀 目前臨床基于ACLF人群存在致命性上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)和PPI所具有止血及預(yù)防再出血的作用這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)，在ACLF人群中以預(yù)防或治療上消化道出血而廣泛應(yīng)用PPI［2，5－10］。此外，PPI也被經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用于具有消化道癥狀（如反酸、惡心、嘔吐、胃部燒灼感、上腹部疼痛）的ACLF人群中［2］。有研究［4－5］顯示，肝硬化人群使用PPI的比例達(dá)46%～78%，ACLF人群的使用比例達(dá)55%，ACLF并發(fā)肝性腦?。℉E）的人群使用比例高達(dá)69.4%。

2 PPI在ACLF人群中應(yīng)用的指南推薦意見與使用指征

2.1 PPI在ACLF人群中應(yīng)用的指南推薦意見 除APASL外，國內(nèi)外肝衰竭指南［6，11－12］對(duì)PPI的應(yīng)用均有推薦意見（表1）。ACG與歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）較為保守，我國指南則未作明確限制。各指南推薦意見存在差異一方面可能與世界不同地區(qū)肝硬化的病因、對(duì)ACLF的定義和ACLF的誘發(fā)因素不同有關(guān)［13］，在中國等亞洲國家，大多數(shù)ACLF與肝炎病毒活化有關(guān)，而在歐洲和北美，則多與細(xì)菌感染或酒精攝入有關(guān)，因此ACG與ESAL對(duì)PPI的應(yīng)用推薦較為謹(jǐn)慎，并同時(shí)提及感染風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，各指南推薦意見所依據(jù)證據(jù)的人群不同，可能導(dǎo)致最終推薦意見不一。

表1 國內(nèi)外肝衰竭指南對(duì)PPI應(yīng)用的推薦意見Table 1 Recommendations for PPI indications in domestic and international liver failure guidelines

2.2 PPI在ACLF人群中應(yīng)用的使用指征 盡管目前各大指南對(duì)ACLF人群應(yīng)用PPI給予了推薦意見，但由于地區(qū)流行病學(xué)差異和證據(jù)依據(jù)人群不同導(dǎo)致推薦意見尚未充分統(tǒng)一。依據(jù)目前國內(nèi)外相關(guān)指南或共識(shí)［1，6，11－12，14－16］，筆者將PPI在ACLF人群中的使用指征總結(jié)如下：（1）符合《指導(dǎo)原則》中PPI適應(yīng)證的人群，如消化性潰瘍、胃食管反流病等；（2）存在應(yīng)激性黏膜病變的高危因素（具體參見《指導(dǎo)原則》）可預(yù)防性使用PPI，但不推薦對(duì)病情穩(wěn)定，可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食，臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)的患者長期使用；（3）急性食管胃靜脈曲張出血需內(nèi)鏡治療的人群，可在內(nèi)鏡治療前應(yīng)用PPI，內(nèi)鏡結(jié)束后應(yīng)立即停止。

3 ACLF人群符合使用指征應(yīng)用PPI的可能獲益

ACLF人群在使用指征下規(guī)范應(yīng)用PPI可能使患者獲益。有學(xué)者［5］指出，ACLF人群在具有胃食管反流病、消化性潰瘍等適應(yīng)證的情況下恰當(dāng)使用PPI能有效緩解胃腸癥狀，可能對(duì)患者有利。另有研究［17－18］顯示，PPI能有效預(yù)防重癥人群應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，故ACG推薦機(jī)械通氣的人群可預(yù)防性使用PPI。此外，急性靜脈曲張出血人群在內(nèi)鏡治療前應(yīng)用PPI能有效減少活動(dòng)性出血等出血特征的出現(xiàn)和內(nèi)鏡治療的需求［19］。同時(shí)，有研究［20］顯示PPI可減少肝硬化人群的肝損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［21－23］表明大劑量蘭索拉唑、埃索美拉唑能通過減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少肝細(xì)胞凋亡、壞死，抑制肝纖維化進(jìn)展，但這一結(jié)論尚缺乏充分共識(shí)［24－27］，PPI對(duì)肝細(xì)胞的影響有待更多研究。

4 ACLF人群超使用指征應(yīng)用PPI的潛在風(fēng)險(xiǎn)

預(yù)防或治療上消化道出血是目前ACLF人群使用PPI的主要目的，然而ACLF人群上消化道出血主要源于門靜脈高壓所致的靜脈曲張破裂［28］，傳統(tǒng)抑酸治療對(duì)預(yù)防靜脈曲張出血的作用可能被過高估計(jì)［29－30］。ACLF人群上消化道出血的病理生理特點(diǎn)決定了PPI無論是用于治療或預(yù)防靜脈曲張出血，實(shí)際獲益較低，而其風(fēng)險(xiǎn)可能被嚴(yán)重低估。

PPI進(jìn)入人體后經(jīng)肝臟代謝，ACLF人群超使用指征應(yīng)用（如用于預(yù)防靜脈曲張出血）除獲益不足外，還有可能導(dǎo)致藥物引起的不良后果，包括ACLF人群在肝功能減退時(shí)對(duì)藥物在體內(nèi)代謝過程的影響，以及PPI及其代謝物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性［1］。目前有觀點(diǎn)［31－33］認(rèn)為，PPI可通過影響腸道菌群，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，增加細(xì)菌易位，從而增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 PPI與自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP） 大約33%的ACLF人群可發(fā)生細(xì)菌感染，SBP是ACLF人群中最常見的感染之一，SBP可進(jìn)一步促進(jìn)ACLF的炎癥反應(yīng)，加重器官衰竭［2，7，34］。在一項(xiàng)有關(guān)HBV再激活所致的ACLF的回顧性研究［2］中，研究者分析了ACLF人群住院后使用PPI與SBP發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果顯示，ACLF人群發(fā)生SBP在PPI組更常見（39.19%vs 25.18%，P＝0.002），同時(shí)其他感染性疾?。òǚ窝?、尿路感染）在PPI組發(fā)生率也更高（16.45%vs 9.35%，P＝0.037）。該研究者建議HBV再激活導(dǎo)致的ACLF人群，尤其是MELD評(píng)分＞30分的患者使用PPI時(shí)應(yīng)慎重，尤其對(duì)MELD評(píng)分較高的患者在使用PPI時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

4.2 PPI與HE HE是ACLF人群最常見及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［5］。在一項(xiàng)納入55例HBV相關(guān)的ACLF回顧性研究［5］中，HE的發(fā)生被定義為至少在入院6 d后首次發(fā)作的Ⅱ～Ⅳ級(jí)HE，PPI的使用被定義為HE發(fā)生前靜脈使用至少6 d。結(jié)果顯示，發(fā)生HE的患者PPI的使用比例明顯增高，差異顯著（89.1%vs 68.2%，P＜0.001）。Logistic回歸分析顯示PPI的使用與HE的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)（OR＝4．392，95%CI：1．604～

12.031 ，P＝0.004）。這一結(jié)論在另一項(xiàng)回顧性研究［35］中得到證實(shí)，PPI的使用與HBV相關(guān)ACLF患者入院1周后發(fā)生Ⅱ級(jí)以上HE相關(guān)（OR＝4．37，95%CI：1．584～12．057，P＝0．004）。

4.3 PPI與ACLF ACLF人群可發(fā)生肝內(nèi)及肝外單個(gè)或多個(gè)器官衰竭，具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，在沒有肝移植的情況下，28 d死亡率在40%～80%，其短期高病死率與細(xì)菌感染、HE、靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥有關(guān)［2］。

肝硬化患者使用PPI導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)升高在不同研究中已得到證實(shí)［32－33，36］。但ACLF人群使用PPI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性目前尚未得到肯定［4－5］，可能與現(xiàn)有研究納入的人群年齡、白細(xì)胞數(shù)較低有關(guān)，有研究［4］顯示，高齡、高白細(xì)胞數(shù)是ACLF人群死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。且目前研究納入的人群為HBV基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，基礎(chǔ)病因及誘發(fā)因素可能影響ACLF的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。同時(shí)其中一項(xiàng)回顧性研究［5］未對(duì)研究前患者PPI的使用情況進(jìn)行記錄，可能對(duì)結(jié)果分析造成影響。

5 總結(jié)

PPI作為臨床常用藥物，具有嚴(yán)格使用指征，但ACLF人群的病情嚴(yán)重性和復(fù)雜性較高，往往存在治療矛盾，需要對(duì)包括肝臟基礎(chǔ)病、并發(fā)癥等多種因素綜合考量，加之臨床往往對(duì)消化道出血事件采取預(yù)防性治療，導(dǎo)致PPI在被診斷為肝硬化人群中被過度應(yīng)用。通過回顧文獻(xiàn)可知，在ACLF人群中若不規(guī)范應(yīng)用，不僅難以達(dá)到用藥目的，還會(huì)導(dǎo)致SBP、HE等死亡相關(guān)的高危事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上，筆者認(rèn)為，除非存在PPI的使用指征，ACLF人群應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用PPI，糾正傳統(tǒng)用藥習(xí)慣。如確有使用指征，應(yīng)盡可能減少PPI的劑量和使用時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：葉永安、李小科對(duì)研究思路、設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；姚俞昊、夏瀟參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；姚俞昊起草論文；李小科、張嘉鑫對(duì)文章關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了修改。