趙 倩，馮永亮，王 妍，魏志剛

1山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科及肝臟移植中心，太原 030001

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，5年生存率僅10%［1］。相關(guān)數(shù)據(jù)［2］顯示，PC發(fā)病率在我國男性惡性腫瘤中排第7位，女性第11位，死亡率居惡性腫瘤相關(guān)死亡第6位。目前，PC治療最有效的手段是手術(shù)切除，但由于早期篩查方案的缺乏，80%以上的患者被診斷時(shí)已處于晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會［3－4］。因此，如何識別PC高危人群，早期發(fā)現(xiàn)PC患者，是一個(gè)亟待解決的問題。

研究表明，新發(fā)糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）（病程≤2年）與PC關(guān)系密切。多項(xiàng)研究［5－6］顯示，DM能增加PC的患病風(fēng)險(xiǎn)，但隨著DM病程的延長，風(fēng)險(xiǎn)反而降低，新發(fā)DM患PC風(fēng)險(xiǎn)比長期DM（病程＞2年）高2倍以上。Huang等［7］研究顯示，與沒有DM的人相比，新發(fā)DM患者患PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了6～8倍。近年來，越來越多的證據(jù)表明，新發(fā)DM可能是PC的早期臨床表現(xiàn)。我國新發(fā)DM患病率高達(dá)6.8%［8］，將所有新發(fā)DM患者定義為PC高危人群開展PC篩檢不符合成本經(jīng)濟(jì)效益。因此，通過更多的研究把握PC合并新發(fā)DM患者的臨床特征，明確PC與新發(fā)DM之間的關(guān)系，對于早期發(fā)現(xiàn)PC高危人群，改善PC患者的生存及預(yù)后具有重要意義。

本研究對山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院近6年收治的PC合并新發(fā)DM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期進(jìn)一步明確PC高危人群的特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過電子病例系統(tǒng)，以“胰腺癌”為關(guān)鍵詞，檢索2016年1月—2021年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的所有PC病例，排除病例資料明顯不全、未明確診斷以及除胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adrenal carcinoma，PDAC）外的其他病理類型患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 收集所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)PC患者的臨床資料，基本信息包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量變化、高血壓史、血脂異常、膽石癥史、膽囊切除術(shù)史、PC家族史及DM家族史；臨床特征包括PC首發(fā)癥狀、腫瘤直徑、腫塊位置、胰管擴(kuò)張情況、手術(shù)切除情況等；生化指標(biāo)包括空腹血糖（FPG）、腫瘤標(biāo)志物（CA19－9、CA125）；DM患者用藥包括口服降糖藥及胰島素治療。

1.3 研究方法 先描述總?cè)巳禾卣?，然后根?jù)有無DM及DM病程的不同，將426例PC患者分為將其分為新發(fā)DM組（病程≤2年）、長期DM組（病程＞2年）及單純PC組（無DM），比較各組與新發(fā)DM組的特征差異；同時(shí)通過查閱病史及電話訪問的形式對PC合并DM行手術(shù)切除者術(shù)后半年內(nèi)的血糖狀況進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 426例PC患者，平均（64.59±10.79）歲。新發(fā)DM組74例、長期DM組50例及單純PC組302例。男性多于女性（68.3%vs 31.7%，P＜0.001），吸煙149例（35%），飲酒92例（21.6%）。56.3%伴體質(zhì)量下降，平均體質(zhì)量變化（ΔWt）2.5 kg。首發(fā)癥狀以腹痛、腹脹及不適、黃疸居多。胰頭癌多于胰體尾癌（60.30%vs 36.90%，P＜0.001），伴胰管擴(kuò)張者多于未擴(kuò)張者（59.6%vs 35.2%，P＜0.001），行根治性手術(shù)者占21.1%。腫瘤標(biāo)志物CA19－9陽性率為84.4%，CA125陽性率為53.4%（表1）。

表1 426例患者基線資料Table 1 Baseline data of 426 patients

2.2 新發(fā)DM組與長期DM組基本特征比較 124例PC合并DM患者中，新發(fā)DM患者占比更高（59.7%vs 40.3%，P＝0.038）。較長期DM組，新發(fā)DM組發(fā)病年齡低［（62.04±11.77）歲vs（66.22±10.26）歲，P＝0．043］，吸煙者比例高（P＝0.008），平均ΔWt更明顯（P＝0.031），合并高血壓（P＝0.047）、DM家族史者比例低（P＝0．048）。兩組在其他方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。

表2 新發(fā)DM組和長期DM組基本特征比較Table 2 Comparison of basic characteristics between the new－onset DM group and the long－term DM group

2.3 新發(fā)DM組與長期DM組臨床特征比較 較長期DM組，新發(fā)DM組腫瘤直徑大（P＝0．023），伴胰管擴(kuò)張者比例高（P＝0.027），F(xiàn)PG水平低（P＝0.005）。兩組在DM藥物治療方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），未治療者主要分布在新發(fā)DM組（P＜0.001）。兩組在其他方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表3）。

表3 新發(fā)DM組和長期DM組臨床特征比較Table 3 Comparison of clinical characteristics between the new－onset DM group and the long－term DM group

2.4 新發(fā)DM與長期DM行手術(shù)患者血糖隨訪情況 PC合并DM行手術(shù)切除者共31例（25.0%），新發(fā)DM手術(shù)組血糖改善者比例高于長期DM手術(shù)組（P＝0.026）（表4）。

表4 新發(fā)DM與長期DM行手術(shù)患者血糖隨訪情況Table 4 Follow－up of blood glucose in patients with new onset DM and long－term DM undergoing surgery

2.5 新發(fā)DM組與單純PC組基本特征比較 較單純PC組，新發(fā)DM組發(fā)病年齡低（P＝0．039），平均ΔWt更明顯（P＝0.024），BMI較高（P＝0．033），合并高血壓者比例高（P＜0．001）。兩組在其他方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表5）。

表5 新發(fā)DM組與單純PC組基本特征比較Table 5 Comparison of basic characteristics between the new－onset DM group and the PC－only group

2.6 新發(fā)DM組與單純PC組臨床特征比較 較單純PC組，新發(fā)DM組通過體檢發(fā)現(xiàn)PC者居多（P＝0.036），胰管擴(kuò)張者比例高（P＝0.046），F(xiàn)PG水平高（P＜0.001）。兩組在其他方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表6）。

表6 新發(fā)DM組與單純PC組臨床特征比較Table 6 Comparison of clinical characteristics between the new－onset DM group and the PC－only group

3 討論

PC起病隱匿，早期癥狀不典型，臨床發(fā)現(xiàn)往往已處于晚期，早期診斷率極低。研究［9］顯示，無轉(zhuǎn)移的早期PC患者5年生存率為29%，有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為11%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者僅為2.6%，若能早期發(fā)現(xiàn)PC，對改善患者生存及預(yù)后意義重大。新發(fā)DM在PC中扮演重要角色，與沒有DM及患長期DM的人群相比，新發(fā)DM者患PC風(fēng)險(xiǎn)最高［9］。最新一項(xiàng)調(diào)查［8］顯示，我國新發(fā)DM患病率高達(dá)6.8%，將所有新發(fā)DM患者定義為PC高危人群開展篩檢不僅增加人群心理負(fù)擔(dān)，也會造成經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)，本研究進(jìn)一步分析了PC合并新發(fā)DM患者的臨床特征，為縮小PC高危新發(fā)DM人群范圍提供理論依據(jù)。

本研究PC患者平均年齡（64.59±10.79）歲，較長期DM組及單純PC組，新發(fā)DM組年齡最小。Boursi等［10］關(guān)于新發(fā)DM對PC的早期預(yù)測研究指出，年齡＞50歲的新發(fā)DM患者應(yīng)有主動篩檢PC的意識。有關(guān)數(shù)據(jù)［11］顯示，全球PC發(fā)病率男性高于女性，與本研究總?cè)巳耗行远嘤谂越Y(jié)果一致。Midha等［12］的研究指出，女性PC的發(fā)生與生殖因素關(guān)系不大，側(cè)面反映男性可能受環(huán)境、行為因素影響較大。35%的PC患者有吸煙史，吸煙目前已被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)確認(rèn)為PC的危險(xiǎn)因素［13］，新發(fā)DM組吸煙者比例高于長期DM組，但與單純PC組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與新發(fā)DM組性別差異相關(guān)（P＝0.003）。

肥胖與高BMI被認(rèn)為是PC的危險(xiǎn)因素，Dong等［14］的研究顯示，BMI是PC合并新發(fā)DM患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究PC患者平均BMI為21.69 kg/m2，新發(fā)DM組BMI與長期DM組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但稍高于單純PC組，各組BMI水平均不高，考慮與PC患者體質(zhì)量下降與發(fā)病同時(shí)發(fā)生相關(guān)。56.3%的PC患者發(fā)生體質(zhì)量下降，平均體質(zhì)量下降2.5 kg，較長期DM組及單純PC組，新發(fā)DM組體質(zhì)量下降最明顯，體質(zhì)量下降可為DM典型癥狀之一，但在單純DM患者發(fā)病初期往往不會出現(xiàn)這種情況［6］。因此，新發(fā)DM患者若出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量下降，應(yīng)警惕PC的發(fā)生［15］。

高血壓與PC的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一定論，本研究32.2%的PC患者合并高血壓，新發(fā)DM組合并高血壓比例低于長期DM組，高于單純PC組，提示有DM者更易合并其他心血管疾病。PC家族史是PC的危險(xiǎn)因素之一［16］，較長期DM組，新發(fā)DM組有PC家族史者比例在數(shù)值上偏高，DM家族史偏低，提示新發(fā)DM可能與PC聯(lián)系更密切。

調(diào)查［17］顯示，我國近十年P(guān)C首發(fā)癥狀以腹痛、腹部不適、黃疸為主，本研究結(jié)果與之基本一致。較單純PC組，新發(fā)DM組腹痛、腹脹及不適，黃疸癥狀的總體比例偏低，提示新發(fā)DM在一定程度上可能會掩蓋PC癥狀的出現(xiàn)，新發(fā)DM可能是無癥狀PC的早期臨床表現(xiàn)。手術(shù)是目前“治愈”PC的唯一希望［18］，有研究［19］發(fā)現(xiàn)PC合并新發(fā)DM者手術(shù)切除率高于合并長期DM者，本研究PC患者手術(shù)切除率為21.1%，若通過新發(fā)DM早期發(fā)現(xiàn)PC，及時(shí)手術(shù)，對患者的預(yù)后或有較大改善。

FPG水平上升是PC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，PC患者中80%都存在血糖異常［15］。本研究合并血糖異常者占62.9%，比例偏低，可能與回顧性研究信息偏倚相關(guān)。新發(fā)DM組FPG低于長期DM組，考慮與長期DM病程長，血糖控制相對不佳有關(guān)。與單純PC組相比，新發(fā)DM組FPG水平高，不易控制，提示新發(fā)DM患者若出現(xiàn)難控制的FPG需警惕PC的發(fā)生［20］。目標(biāo)人群隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)較長期DM接受手術(shù)患者，新發(fā)DM行手術(shù)者血糖改善比例更高。這一結(jié)果與Pannala等［21］的研究結(jié)果一致，提示新發(fā)DM可能是PC引起的一種副腫瘤效應(yīng)［22］，新發(fā)DM可能是PC的早期臨床表現(xiàn)。

胰管貫穿于整個(gè)胰腺，胰腺疾病易累及胰管，甚至源于胰管，從而影響胰腺的內(nèi)外分泌功能［23］。胰管擴(kuò)張是胰腺疾病影像學(xué)上較典型且易辨認(rèn)的特征之一，在疾病診斷中若能抓住胰管擴(kuò)張的特點(diǎn)，對于早期診斷PC具有一定意義［23］。此外，目前針對PC與DM因果關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，本研究發(fā)現(xiàn)較長期DM組和單純PC組，新發(fā)DM組胰管擴(kuò)張者比例更高，一方面可能是新發(fā)DM組腫瘤相對較大，生長較快；另一方面，Sah等［22］在對PC引起新發(fā)DM的機(jī)制審查中提到壓力機(jī)制一說，認(rèn)為PC特有的壓力會使葡萄糖代謝平衡失調(diào)而產(chǎn)生新發(fā)DM，這一觀點(diǎn)仍有待在前瞻性研究中探討。

新發(fā)DM與PC關(guān)系密切，但對無癥狀新發(fā)DM患者行PC篩檢不符合成本經(jīng)濟(jì)效益。本研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史、無肥胖、伴體質(zhì)量明顯下降、無DM家族史、FPG水平難控制的新發(fā)DM患者可能是PC的高危人群，對該人群開展篩檢，或有一定收益。此外，若新發(fā)DM患者在影像學(xué)診斷中發(fā)現(xiàn)有胰管擴(kuò)張，需高度警惕PC的發(fā)生。目前，針對PC高危人群，國內(nèi)尚無公認(rèn)的篩查方案，通過更多的研究定義PC高危人群，建立適合我國國情的PC高危人群評估系統(tǒng)和最具衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益的篩查方式是未來我國PC防控發(fā)展方向。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年7月24日經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批，批號：［2019］倫審字（SK013）號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙倩參與收集、分析數(shù)據(jù)及撰寫論文；王妍參與修改論文及最終定稿；馮永亮、魏志剛負(fù)責(zé)課題研究思路及設(shè)計(jì)過程。