林明瓊

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門第三醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361100）

疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第5大生命體征，主要為一種肌肉損傷情況，具有潛在性特點(diǎn)，這種損傷會(huì)使人們感覺(jué)不愉快，是基于情感、認(rèn)知等表現(xiàn)的痛苦體驗(yàn)[1]?；颊咴谑中g(shù)后，第一反應(yīng)為疼痛，特別是在手術(shù)的12個(gè)小時(shí)以內(nèi)，發(fā)生的疼痛性最為明顯。后期，這種疼痛會(huì)逐漸緩解。術(shù)后疼痛可能導(dǎo)致手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)逐漸增加，自主神經(jīng)反射明顯，患者臨床上表現(xiàn)為惡心、嘔吐等癥狀，且患者器官容易發(fā)生功能障礙等，無(wú)法促使患者身體得到盡快康復(fù)，也使患者的住院時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。術(shù)后鎮(zhèn)痛十分重要，能夠使患者的疼痛性逐漸降低，盡管存在疼痛，經(jīng)過(guò)鎮(zhèn)靜也能將其控制為患者可承受的范圍，有利于不良反應(yīng)發(fā)生率的降低?；谀壳暗尼t(yī)療技術(shù)，為患者提供術(shù)后鎮(zhèn)痛十分重要，且該方式具備較高的安全性。經(jīng)過(guò)有效鎮(zhèn)痛，能夠使患者的睡覺(jué)質(zhì)量逐漸提升，患者術(shù)后免疫能力逐漸增強(qiáng)，這樣患者咳嗽排痰等都能及時(shí)，也能提前下床活動(dòng)，以保證術(shù)后康復(fù)速度的增加，同時(shí)，也能對(duì)術(shù)后肺部感染、靜脈血栓等并發(fā)癥嚴(yán)格控制，確保患者傷口得到有效恢復(fù)，加速患者病情的康復(fù)。帕瑞昔布及氟比洛芬酯是目前非甾體類抗感染藥（NSAIDs）中常用的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑，經(jīng)水解轉(zhuǎn)化成伐地昔布后，阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗感染、鎮(zhèn)痛作 用[2]。氟比洛芬酯注射液是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的非選擇性COX抑制劑，抑制外周COX的活性，使炎性介質(zhì)減少，疼痛閾值提高，有效地抑制急性疼痛[3]。本分析通過(guò)對(duì)某三乙醫(yī)院圍手術(shù)期使用帕瑞昔布、氟比洛芬酯的情況進(jìn)行搜集整理與研究，探討圍手術(shù)期使用鎮(zhèn)痛藥物的合理方案，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽取某三乙醫(yī)院2018年1月至2020年3月骨科圍手術(shù)期使用帕瑞昔布、氟比洛芬酯病例200份，其中帕瑞昔布、氟比洛芬酯各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者一般情況良好，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或其他器質(zhì)性病變，如心血管疾病、消化道潰瘍史等，年齡在10～80歲。②術(shù)前3 d未使用過(guò)NSAIDs。③對(duì)帕瑞昔布和氟比洛芬酯等藥物無(wú)變態(tài)反應(yīng)。患者以及家屬對(duì)本次研究知情且同意，且研究?jī)?nèi)容已經(jīng)經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)的認(rèn)可。

1.2 方法 填寫(xiě)患者基本情況，手術(shù)相關(guān)信息，以及圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物名稱、劑型、劑量、用法、給藥途徑等使用情況和不良反應(yīng)等內(nèi)容。

2 結(jié)果

2.1 帕瑞昔布、氟比洛芬酯的使用情況 帕瑞昔布與氟比洛芬酯在圍手術(shù)期應(yīng)用廣泛，具體使用情況見(jiàn)表1。

表1 某三乙醫(yī)院帕瑞昔布、氟比洛芬酯的使用情況（n）

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 術(shù)前使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計(jì)29例患者，其中帕瑞昔布8例，均為單一用藥；氟比洛芬酯21例，單一用藥9例，二聯(lián)用藥12例，聯(lián)合用藥的種類多為噴他佐辛、地佐辛、艾瑞昔布和曲馬多。見(jiàn)表2、表3。

2.2.2 術(shù)中使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計(jì)86例。其中帕瑞昔布75例，單一用藥0例，二聯(lián)用藥10例，三聯(lián)用藥12例，四聯(lián)用藥50例，五聯(lián)用藥2例，六聯(lián)用藥1例，聯(lián)合用藥的種類為芬太尼、地佐辛、瑞芬太尼、噴他佐辛、曲馬多、納布啡；氟比洛芬酯11例，單一用藥0例，二聯(lián)用藥2例，三聯(lián)用藥6例，四聯(lián)用藥3例，聯(lián)合用藥多為地佐辛、瑞芬太尼、芬太尼、噴他佐辛。

2.2.3 術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計(jì)85例。其中帕瑞昔布17例，單一用藥12例，二聯(lián)用藥3例，三聯(lián)用藥 1例，四聯(lián)用藥1例，聯(lián)合用藥的種類為地佐辛、瑞芬太尼、艾瑞昔布；氟比洛芬酯68例，單一用藥22例，二聯(lián)用藥32例，三聯(lián)用藥8例，四聯(lián)用藥6例，聯(lián)合用藥為地佐辛、高烏甲素貼、噴他佐辛、艾瑞昔布。見(jiàn)表2、表3。

表2 帕瑞昔布、氟比洛芬酯在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后聯(lián)合用藥的種類比較（n）

表3 與帕瑞昔布、氟比洛芬酯聯(lián)合用藥的藥物（n）

2.3 不良反應(yīng)情況 200例患者中，使用帕瑞昔布出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者4例，其中惡心3例，嘔吐1例。使用氟比洛芬酯出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者15例，其中惡心7例，嘔吐4例，頭暈3例，心悸1例。見(jiàn)表4。

表4 帕瑞昔布和氟比洛芬酯不良反應(yīng)（n）

3 討 論

圍手術(shù)期疼痛是住院醫(yī)師最常遇到的臨床問(wèn)題之一。手術(shù)是一種強(qiáng)烈刺激，容易造成較大損傷，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體逐漸釋放致痛物質(zhì)，比如，氧自由基、5-羥色胺、前列腺素等，且手術(shù)切口直接會(huì)刺激到感受器，導(dǎo)致患者機(jī)體的周邊組織疼痛程度不斷降低，手術(shù)后的疼痛明顯，手術(shù)帶來(lái)的刺激會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生許多炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)本身具有致痛效應(yīng)[4]。它會(huì)讓患者產(chǎn)生不愉快的情感經(jīng)歷，也會(huì)對(duì)患者術(shù)后傷口的恢復(fù)速度有很大的影響[5]，如果對(duì)術(shù)后的疼痛不加重視亦或者采取不當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛方式，都會(huì)加劇術(shù)后疼痛，延長(zhǎng)患者住院的時(shí)間，故而圍手術(shù)期的疼痛管理十分重要。為了獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，需要提供有效方法，保證患者面對(duì)的手術(shù)創(chuàng)傷疼痛程度逐漸減輕，避免因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷引起一系列刺激性，也能夠使術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率降低。經(jīng)有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，患者恢復(fù)更快，且患者的住院時(shí)間不斷減少，患者面對(duì)的經(jīng)濟(jì)壓力也得到緩解，在為接受手術(shù)治療的患者實(shí)施鎮(zhèn)痛的過(guò)程中，可以選擇的鎮(zhèn)痛方式比較多，如果是在局部麻醉情況下，一些小手術(shù)能夠有效完成。小手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷小，一般鎮(zhèn)痛通過(guò)口服藥物就能完成。這種鎮(zhèn)痛方法不會(huì)給患者帶來(lái)較大影響。肌內(nèi)注射針作為臨床上經(jīng)常使用的鎮(zhèn)痛方法，在手術(shù)完成后，雖然該方法能夠使患者在一段時(shí)間內(nèi)的疼痛得到緩解，但是，鎮(zhèn)痛藥物隨著時(shí)間的推移，藥效也會(huì)逐漸減弱甚至消失，會(huì)逐漸感覺(jué)疼痛。椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛是在椎管內(nèi)一次或者多次的注射鎮(zhèn)痛藥物，能夠阻斷患者的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)，其中支配的一些神經(jīng)位置就會(huì)不痛。一般情況下，一次性給藥會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，如果是多次給藥，則需要利用專業(yè)的導(dǎo)管。如果是利用鎮(zhèn)痛泵，為了發(fā)揮鎮(zhèn)痛的目的，一般是利用機(jī)器，通過(guò)自動(dòng)或者手動(dòng)給藥，其中使用的鎮(zhèn)痛泵可以依靠彈性回縮方式給藥，也可以利用電腦進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于鎮(zhèn)痛方式的選擇，患者或者醫(yī)師都可以掌控，也可以在醫(yī)師建議下有效選擇，鎮(zhèn)痛泵中的藥物可以通過(guò)靜脈給予，也可以注入椎管內(nèi)。

在本次研究中，主要是探討骨科患者在圍手術(shù)期內(nèi)使用帕瑞昔布和氟比洛芬酯兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果差異，調(diào)查研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布和氟比洛芬酯作為鎮(zhèn)痛藥物廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)中。帕瑞昔布在術(shù)前和術(shù)后以單一用藥為主，術(shù)中常與芬太尼、地佐辛、噴他佐辛、瑞芬太尼、納布啡等其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合用藥為主；氟比洛芬酯則主要用于術(shù)后，多與地佐辛、高烏甲素貼、噴他佐辛、艾瑞昔布聯(lián)合用藥。

多模式鎮(zhèn)痛是目前我國(guó)臨床較多采用的新方法，隨著不同鎮(zhèn)痛藥物的結(jié)合應(yīng)用以及多種鎮(zhèn)痛方法的使用，其作用在疼痛生理機(jī)制不同的時(shí)相和不同靶位鎮(zhèn)痛效果良好[6]，使聯(lián)合藥物的用量和不良反應(yīng)都減少。

阿片類藥物和NSAIDs是圍手術(shù)期最為常用的鎮(zhèn)痛藥物。阿片類藥物是治療術(shù)后中重度疼痛的最主要藥物之一，是一類作用于阿片受體的化學(xué)物質(zhì)，雖然這類物質(zhì)具有成癮性，但在醫(yī)療中不可或缺。阿片類藥物通過(guò)作用于外周傷害性感受器以及脊髓背角神經(jīng)元的阿片受體，以及痛覺(jué)信號(hào)下行調(diào)制通路，造成下行抑制性神經(jīng)元激活，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。但其不良反應(yīng)較多，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、眩暈、精神錯(cuò)亂、意識(shí)模糊、便秘、尿潴留、瘙癢等，連續(xù)多次應(yīng)用還易產(chǎn)生耐受性和成癮性。與阿片類藥物相比，NSAIDs的使用更為安全。氟比洛芬酯注射液的藥物傳遞主要將脂質(zhì)微球作為載體，作為一種新型制劑，是將氟比洛芬酯包裹到脂微球內(nèi)，在當(dāng)前為一種能夠應(yīng)用到靜脈注射的非類固醇制劑，氟比洛芬與水難溶，當(dāng)氟比洛芬酯化后產(chǎn)生氟比洛芬酯，其存在的親脂性更強(qiáng)。并且，氟比洛芬酯也是一種新型非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物，也為一種非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，該制劑在實(shí)際應(yīng)用中是將脂微球作為載體。對(duì)于氟比洛芬酯脂微球注射液，實(shí)際應(yīng)用的特征表現(xiàn)為：如靶向性加強(qiáng)，能通過(guò)藥物包裹方式將其送至病發(fā)位置，以保證充分發(fā)揮治療效果。也能對(duì)藥物的釋放情況嚴(yán)格控制，藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)，藥物的應(yīng)用劑量會(huì)不斷降低，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，該藥物更容易跨越細(xì)胞膜，藥物更好吸收，且藥物發(fā)揮效果縮短。并且，該藥物不僅能進(jìn)行靜脈注射，也能經(jīng)口服給藥，不會(huì)給患者的消化道黏膜帶來(lái)較大傷害。對(duì)于其具備的鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)逐漸發(fā)散到炎癥、腫瘤位置等，經(jīng)羥基酯酶的作用逐漸水解，有效控制前列腺素的合成，鎮(zhèn)痛效果明顯，特別是急性疼痛、腫瘤細(xì)胞、手術(shù)傷口和血管損傷等。氟比洛芬酯注射液是將脂微球作為一種藥物載體，在體內(nèi)釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。而氟比洛芬酯是基于血漿中羧酸酯酶（CES）代謝形成的一種活性代謝物質(zhì)，作為一種高代謝化合物，在人體內(nèi)不斷代謝。對(duì)氟比洛芬酯通過(guò)靜脈給藥大約5 min以內(nèi)，都會(huì)不斷水解為氟比洛芬，6～7 min以后，該藥物在血液中的濃度最高，其半衰期為5.8 h[3]。研究表明，氟比洛芬酯的靶向作用可以增強(qiáng)阿片類藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用及PCA的效果[7]。術(shù)后應(yīng)用氟比洛芬酯可減少舒芬太尼用量，提高鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)[8]。帕瑞昔布作為一種新型選擇性抑制劑，給藥方式可以通過(guò)靜脈，也可以口服，體內(nèi)會(huì)經(jīng)過(guò)水解不斷發(fā)揮伐地昔布的作用，該藥物療效靠快。一般情況下，單一注射為40 mg，在7～13 min發(fā)揮作用，能嚴(yán)格控制外周COX-2的表達(dá)，避免形成前列腺素，其抗感染、鎮(zhèn)痛作用明顯。并且，帕瑞昔布也能對(duì)中樞COX-2的表達(dá)嚴(yán)格控制，避免對(duì)痛覺(jué)敏感，鎮(zhèn)痛效果更好。氟比洛芬酯為一種非選擇性的NSAIDs，該藥物一般為靜脈給藥，一般在藥物應(yīng)用大約5 min內(nèi)發(fā)揮療效，能對(duì)COX-1和COX-2同時(shí)控制，當(dāng)?shù)竭_(dá)手術(shù)切口、炎癥位置后，將發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效果，通過(guò)阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗感染鎮(zhèn)痛作用[2]。臨床研究表明，術(shù)后靜脈注射帕瑞昔布可以減少聯(lián)合使用的嗎啡用量，且提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量及減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，非選擇性NSAIDs引起胃腸道的不良反應(yīng)較少，對(duì)血小板聚集及凝血時(shí)間無(wú)較大影響[9-10]。NSAIDs在聯(lián)合鎮(zhèn)痛中可降低患者術(shù)后發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率[11]。

NSAIDs的血漿蛋白結(jié)合率高，且有封頂效應(yīng)，達(dá)到有效劑量后聯(lián)合使用同類藥物只會(huì)增加發(fā)生不良反應(yīng)的概率，卻并不增加鎮(zhèn)痛效果[12]。本次抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在使用帕瑞昔布術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)有2例，同時(shí)加用口服艾瑞昔布片；使用氟比洛芬酯術(shù)前鎮(zhèn)痛時(shí)有3例，同時(shí)加用口服艾瑞昔布片；使用氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)有6例，同時(shí)使用高烏甲素外用貼，還有6例在加用口服艾瑞昔布片的同時(shí)使用高烏甲素外用貼。聯(lián)用NSAIDs不合理的病例占本次抽樣的8.50%。根據(jù)《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(shí)》[13]及帕瑞昔布、氟比洛芬酯說(shuō)明書(shū)推薦：靜脈給予帕瑞昔布首次劑量 40 mg，以后40 mg/q 12 h，每日總劑量不超過(guò)80 mg，連續(xù)用藥不超過(guò)3 d；氟比洛芬酯單次劑量50 mg，日劑量不超過(guò)250 mg，對(duì)老年患者應(yīng)從小劑量慎重給藥，一般情況下，氟比洛芬酯應(yīng)在不能口服或口服藥物效果不理想時(shí)使用。在本次抽樣調(diào)查中有7例患者帕瑞昔布使用超過(guò)3 d、19例大于65歲的老年患者，氟比洛芬酯日劑量達(dá)到200 mg，療程超過(guò)7 d，不符合指南及說(shuō)明書(shū)的要求。抽樣中的大部分骨科患者術(shù)后均可正常進(jìn)食，病程中也未表明使用口服藥物效果不佳，建議對(duì)于輕、中度疼痛且術(shù)后胃腸功能良好的患者可優(yōu)先選用安全又價(jià)廉的口服或外用的NSAIDs，當(dāng)患者不能口服藥物或口服藥物效果不理想時(shí)再靜脈使用注射劑。NSAIDs的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)胃腸道、肝臟、皮膚、腎臟及心血管的損害等。在臨床使用過(guò)程中，針對(duì)老年患者或本身患有消化道潰瘍史、高血壓或肝腎疾病者，對(duì)NSAIDs劑量、用法及療程都要合理把控，及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能，根據(jù)個(gè)體情況制訂合理的方案，避免聯(lián)合用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[14-17]。

綜上所述，帕瑞昔布和氟比洛芬酯作為圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)中，通過(guò)多模式鎮(zhèn)痛的方法，使患者受到的疼痛及并發(fā)癥減少，利于術(shù)后傷口的恢復(fù)，但同時(shí)也應(yīng)合理使用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。加速康復(fù)外科（ERAS）是在圍手術(shù)期采用的一系列經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的優(yōu)化處理措施，以患者加速康復(fù)為目的的臨床新理念，疼痛管理就是其中十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，采取多模式鎮(zhèn)痛的方法以獲得完善的鎮(zhèn)痛效果。目前臨床上也有聯(lián)合使用新型鎮(zhèn)痛藥物α2受體激動(dòng)藥右美托咪定，通過(guò)發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛抗焦慮的作用，改善患者的術(shù)后認(rèn)知功能[18-20]。目前，術(shù)后疼痛依舊是困擾臨床的一大難題，仍然沒(méi)有一把“金鑰匙”可以快速解決，患者如何合理的使用鎮(zhèn)痛藥物以期獲得最好的術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，仍需進(jìn)一步地 探索。