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        圍產(chǎn)期心肌病長期預(yù)后相關(guān)因素研究進展

        2022-12-27 15:08:39尹言綜述尹春琳審校
        中國循環(huán)雜志 2022年9期
        關(guān)鍵詞:心功能心肌臨床

        尹言綜述,尹春琳審校

        圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)是一種繼發(fā)于分娩或分娩前期的特發(fā)性心肌病,Gouley 等于1937 年在7 例產(chǎn)婦中首次報道[1]。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)將PPCM 定義為發(fā)病于妊娠末期至產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭[HFrEF,左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%],且既往無心臟病史[2]。據(jù)北京市1995~2017年妊娠合并心臟病孕產(chǎn)婦死亡分析,PPCM 導(dǎo)致的死亡約占妊娠合并心血管疾病患者總體死亡例數(shù)的10.9%[3],為妊娠婦女死亡的重要原因。

        PPCM 患者長期生存質(zhì)量存在較大差異,受多種影響因素相互作用,部分患者在院時存在心律失常、不可逆性心力衰竭乃至心原性猝死的風(fēng)險,因此根據(jù)風(fēng)險因素進行預(yù)后評估從而實現(xiàn)個體化診療尤為關(guān)鍵。本文圍繞近年多項預(yù)后相關(guān)因素的研究進展進行簡要綜述。

        1 人口學(xué)特征

        1.1 種族

        ESC 一項來自49 個國家的注冊研究表明,PPCM 在發(fā)病6 個月后,46%的患者LVEF 可恢復(fù)至50%以上,然而依然有23%患者存在持續(xù)的嚴(yán)重左心功能不全(LVEF ≤35%)。所有患者中亞洲人群恢復(fù)率最高(62%)[4]。妊娠相關(guān)心肌病調(diào)查(IPAC)隊列顯示,非裔血統(tǒng)與心臟康復(fù)程度降低有關(guān)(P=0.001),且死亡或接受心臟移植概率更高(P=0.030),目前其原因尚不清楚,可能與種族間基因差異有關(guān)[5]。

        1.2 年齡

        Kolte 等[6]研究顯示,PPCM 的發(fā)病率隨年齡增長而增加。Blauwet 等[7]對南非176 例患者進行的一項前瞻性隊列研究顯示,PPCM 患者死亡的平均年齡為(27.8±8.6)歲,而發(fā)病6 個月后存活并且長期隨訪的患者平均年齡為(31.0±6.6)歲。該研究顯示,發(fā)病時年齡較小對發(fā)病6 個月后的LVEF 恢復(fù)不利(P=0.035),而發(fā)病時年齡較大LVEF 恢復(fù)相對更好(OR=1.07,95%CI: 1.00~1.15,P=0.040)。導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因尚不清楚,可能由于年輕患者的免疫反應(yīng)較年長患者更強烈,從而導(dǎo)致更廣泛的心肌損傷,降低了心功能恢復(fù)的幾率;也可能由于心肌病相關(guān)致病基因或罕見變異導(dǎo)致了PPCM 的發(fā)病提前,進一步阻礙了患者的恢復(fù)。

        2 合并疾病

        2.1 高血壓及先兆子癇

        一項分子生物學(xué)研究顯示,子癇前期與PPCM的病理生理學(xué)基礎(chǔ)存在重疊:妊娠晚期以及子癇前期時胎盤均異常分泌可溶性血管內(nèi)皮生長因子抑制劑導(dǎo)致循環(huán)中血管內(nèi)皮生長因子穩(wěn)態(tài)失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,進而血壓升高、尿蛋白增多,心肌收縮力明顯下降[8]。ESC 一項PPCM 注冊研究顯示,約20%~25%的PPCM 患者在妊娠期間合并先兆子癇,該比例在亞洲患者中更高(46%)[9]。有悖于既往認(rèn)知的是,PPCM 患者的基線收縮壓與死亡和再次住院的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān):收縮壓每上升10 mmHg(1 mmHg=0.133kPa),心功能恢復(fù)的可能性則會隨之增加(OR=1.15,95% CI: 1.03~1.28),但發(fā)生不良新生兒結(jié)局的可能性更大(OR=1.17,95% CI: 1.05~1.30)。其原因可能為患者因高血壓使其得到更積極的抗心力衰竭治療,但高血壓導(dǎo)致的胎盤微血栓形成、底蛻膜破裂如果不能很好解決,則會持續(xù)地危害胎兒健康。24 小時動態(tài)血壓監(jiān)測有助于識別妊娠期高血壓及預(yù)測子癇前期風(fēng)險[10]。

        2.2 其他合并疾病

        一項研究將來自243 家醫(yī)院的535 例PPCM 患者與4 003 379 例未患PPCM 的患者進行比較,結(jié)果顯示哮喘(8.0% vs.2.2%,P<0.0001)、糖尿病(2.8% vs.0.8%,P<0.0001)、貧血(34.0% vs.6.4%,P<0.0001)以及自身免疫?。?.1% vs.0.2%,P=0.001)與PPCM 具有相關(guān)性;其中哮喘(OR=2.5,95%CI:1.03~6.0,P=0.04)與PPCM 獨立相關(guān)[11]。但目前關(guān)于上述疾病對于PPCM 預(yù)后的作用尚缺乏高質(zhì)量研究。此外,部分PPCM 患者合并了肺部感染、產(chǎn)后出血、子宮動脈栓塞、肝腎功能損傷、抑郁癥等疾病,因缺乏基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果,上述疾病對PPCM 患者預(yù)后的影響尚需進一步驗證。

        3 生物標(biāo)志物

        3.1 傳統(tǒng)生物標(biāo)志物

        既往研究證實,白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α和C 反應(yīng)蛋白水平與PPCM 患者長期預(yù)后有關(guān)[12]。Blauwet 等[7]研究顯示,總膽固醇水平較低(OR=0.50,95%CI:0.34~0.73,P=0.0004)為不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。國內(nèi)一組納入106 例PPCM 患者的前瞻性研究顯示,肌鈣蛋白T ≥0.04 ng/ml 對6 個月隨訪時的不良預(yù)后具有預(yù)測價值(靈敏度55%,特異度91%)[13]。Hoevelmann 等[14]研究顯示N 末端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)>900 pg/ml 是心功能未恢復(fù)[左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)>55 mm 和(或)LVEF<50%]的獨立預(yù)測因子。

        3.2 新型生物標(biāo)志物

        M2 受體屬于G 蛋白家族耦聯(lián)受體,是心肌細(xì)胞中主要的毒蕈堿型乙酰膽堿受體,其在心肌細(xì)胞中產(chǎn)生負(fù)性變時反應(yīng),可通過阻礙靶受體與配體的結(jié)合影響心功能在PPCM 的病理生理過程中發(fā)揮作用。國內(nèi)一項觀察性研究納入20 年內(nèi)就診的76 例PPCM 患者,根據(jù)血清中M2 受體抗體(anti-M2-R)水平分為anti-M2-R 陰性組和陽性組,兩組同時與正常妊娠組及非妊娠組比較[15]。結(jié)果顯示,PPCM患者中anti-M2-R 的檢出率及滴度均高于兩對照組(P<0.05),且PPCM 患者血清中anti-M2-R 的滴度隨著標(biāo)準(zhǔn)治療的起效顯著降低(P<0.05)。Anti-M2-R 陰性組患者隨訪時LVEF 更高[(62.4±6.7)%vs.(57.5±7.4)%,P<0.05],心力衰竭再住院率顯著降低。因此,研究者推測,anti-M2-R 可作為評估PPCM 預(yù)后的量化指標(biāo),早期檢測anti-M2-R可能對PPCM 患者長期預(yù)后有預(yù)測價值(OR=4.7,95%CI: 1.8~12.2,P=0.002)。

        纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是組織型纖溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)的主要抑制劑,在功能上用于抑制組織和血漿纖維蛋白溶解。針對幾項小型研究的薈萃分析表明,PAI-1 水平升高與主要不良心血管事件有關(guān)[16]。Ricke-Hoch 等[17]研究顯示microRNA-146a(一種催乳素裂解片段16-kDa 的下游效應(yīng)因子,間接參與了PPCM 的發(fā)生)血漿水平與基線PAI-1 水平呈正相關(guān),血中PAI-1 水平可作為診斷和預(yù)測高危PPCM 患者的生物標(biāo)記物。研究者觀察到再妊娠PPCM 患者血漿PAI-1 水平在心力衰竭發(fā)作前已經(jīng)升高,因此 PAI-1水平或能用于預(yù)測再妊娠PPCM 患者的心力衰竭復(fù)發(fā)風(fēng)險。

        4 心電圖特征

        十二導(dǎo)聯(lián)心電圖具有簡單易行的特點,同時具有較高的輔助診斷價值。ESC 一項PPCM 注冊研究顯示,超過95%的PPCM 患者存在心電圖異常表現(xiàn),其中竇性心動過速(心率大于100 次/min)較為常見(51%),且與不良預(yù)后顯著相關(guān)(OR=1.85,95%CI: 1.20~2.85,P=0.006)[18]。此外,南非一項前瞻性隊列研究通過分析66 例PPCM 患者入院基線心電圖以及6 個月和12 個月隨訪時的心電圖,觀察到18.18%的患者心電圖顯示左心房增大(P 波寬裂),25%的患者符合Sokolow-Lyon 左心室肥大標(biāo)準(zhǔn),17.07%的患者出現(xiàn)病理性Q 波,70.77%的患者出現(xiàn)T 波倒置[19]。該研究還顯示,基線Q-T 間期延長(OR=6.34,95%CI: 1.06~7.80,P=0.043)和竇性心動過速(OR=6.56,95%CI: 1.24~34.47,P=0.026)分別是PPCM 6 個月和12 個月預(yù)后不良的獨立危險因素。

        上述研究闡述了12 導(dǎo)聯(lián)心電圖中部分指標(biāo)在PPCM 中的預(yù)后價值,但仍存在部分不足:如研究者未展示可能導(dǎo)致Q-T 間期延長的原因例如低鉀、低鎂等電解質(zhì)水平;其次,如對入選PPCM 患者采取心電監(jiān)護或24 小時動態(tài)心電圖可能會得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

        5 影像學(xué)檢查

        5.1 傳統(tǒng)超聲心動圖指標(biāo)

        超聲心動圖作為估測心臟功能的首選無創(chuàng)檢查,可全面探查PPCM 患者心臟大血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)、空間位置關(guān)系及活動情況。在已研究的各預(yù)后因素中,確診時LVEF 是預(yù)測PPCM 患者不良事件或心功能康復(fù)的最可靠因素[20]。Shani 等[21]研究將36例PPCM 患者(平均年齡33.5 歲)與同一年中分娩的10 370 例健康產(chǎn)婦進行對照,結(jié)果表明:及時診斷、確診時心功能受損程度和心功能恢復(fù)時間是影響預(yù)后的重要因素,其中確診時LVEF 是預(yù)后改善的獨立預(yù)測因素(P=0.04),LVEF<25%與不良結(jié)局相關(guān)。Blauwet 等[7]研究顯示左心室收縮末期內(nèi)徑(OR=1.09,95%CI: 1.04~1.15,P=0.001)和LVEDD(OR=1.08,95%CI: 1.01~1.15,P=0.020)增加均為不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。盡管傳統(tǒng)超聲心動圖測量的LVEF 是目前最常用的心肌收縮功能評價指標(biāo),但也存在局限性,譬如易受心臟前后負(fù)荷狀態(tài)及聲窗限制的影響,同時對輕度心肌收縮功能改變不敏感。

        作為超聲心動圖可探查的主要并發(fā)癥,左心室附壁血栓(LVT)具有引起體循環(huán)栓塞,特別是腦卒中的風(fēng)險[22]。Luthra 等[23]通過美國住院患者樣本數(shù)據(jù)庫分析43 986 例PPCM 患者,其中合并LVT 患者452 例,黑色人種占比較高(P<0.01)。合并LVT組的慢性心力衰竭,心律失常和腦卒中等不良結(jié)局發(fā)生率較非LVT 組更高(P<0.05)。合并LVT 組的平均住院時間(9 d vs.5 d,P<0.001),在院期間死亡率(3.32% vs.1.41%,P=0.001)更高,校正混雜因素后顯示合并LVT 組腦卒中發(fā)生率更高(OR=5.51,95%CI: 2.20~13.81,P=0.002)。總體而言,合 并LVT 的PPCM 患者在腦卒中和死亡率等方面預(yù)后更差,在排除禁忌證后應(yīng)給予PPCM 患者進行個體化的充分抗凝。

        5.2 新影像學(xué)技術(shù)指標(biāo)

        超聲斑點追蹤技術(shù)(STI)采用非多普勒算法,通過聲學(xué)“斑點”位移跟蹤心肌節(jié)段,不受心臟整體運動和角度的影響。該技術(shù)允許檢測存活心肌中的復(fù)雜組織形變,而非測量在瘢痕組織節(jié)段也會發(fā)生的簡單位移。因此,與傳統(tǒng)測量相比,斑點追蹤測得的心肌應(yīng)變與心肌功能有更好的相關(guān)性。與LVEF相比,斑點追蹤幾乎不受前后負(fù)荷或心肌順應(yīng)性變化的影響。Sugahara 等[24]研究采用斑點追蹤整體縱向應(yīng)變(GLS)和整體圓周應(yīng)變(GCS)技術(shù)分析了89例PPCM 患者及21 例對照受試者。ROC 曲線顯示GLS 和GCS 與主要結(jié)局(死亡、心臟移植、左心室輔助裝置植入或1 年時LVEF < 50%)顯著相關(guān),其中臨界值為10.6%的GLS 的靈敏度為75%,特異度為95%(AUC=0.91),臨界值為10.1%的GCS 靈敏度為78%,特異度為84%(AUC=0.86),曲線下面積均顯著大于臨界值為30%的LVEF(P=0.048);調(diào)整LVEF 后,GLS 和GCS 仍然與臨床結(jié)果顯著相關(guān)(OR=2.07,P<0.001;OR=1.37,P=0.005)。單變量分析顯示,GLS 與GCS 與預(yù)后更差的臨床結(jié)局顯著相關(guān)(P<0.001)。上述結(jié)果均顯示GLS 和GCS 有助于PPCM 患者實現(xiàn)更精準(zhǔn)的預(yù)后風(fēng)險分層。

        常規(guī)評估心肌活性的磁共振技術(shù)有釓延遲強化(LGE)、心臟電影及灌注等,LGE 是磁共振診斷心肌壞死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著心臟磁共振成像(CMR)迅速發(fā)展,出現(xiàn)了T1-mapping、T2-mapping 等新技術(shù)。與傳統(tǒng)技術(shù)相比,該技術(shù)可直接測量心肌組織T1、T2 值,計算心肌細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)(ECV),定量評估心肌纖維化及心肌水腫的程度和范圍。此前已有各國多組病例報告與小型隊列研究觀察到LGE 陽性與PPCM 患者預(yù)后不良存在相關(guān)性。2019 年四川大學(xué)Liang 等[25]首先將多模態(tài)CMR 用于PPCM 評估,結(jié)果顯示PPCM 患者的T1 值和ECV 顯著升高[分別為(1345±79)ms vs.(1212±32)ms,P<0.001;(33.9±5.2)% vs.(27.1±3.1)%,P<0.001],心肌T2 值升高[(42.3±3.7)ms vs.(36.8±2.3)ms,P<0.001];隨訪時LVEF 恢復(fù)組的ECV[(30.7±2.1)% vs.(36.8±5.6)%,P=0.005] 和T2 值[(40.6±3.0)vs(43.9±3.7)ms,P=0.040]明顯低于未恢復(fù)組,ECV(OR=0.58,95%CI:0.351~0.955,P=0.032)與PPCM 患者的左心室功能恢復(fù)獨立相關(guān)。但LGE 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。張海華等[26]回顧性分析了13 例PPCM 住院患者資料并進行≥6 個月的隨訪,其中住院期間LGE 陽性組恢復(fù)至LVEF ≥50%的比例為0%,陰性組心功能恢復(fù)比例為71.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)。但上述研究樣本量較小、檢查時間不一且隨訪時間不均,臨床證據(jù)等級有限。

        6 基因多態(tài)性

        6.1 TTN 基因截斷變異相關(guān)研究

        早在1963 年已有研究證實PPCM 存在家族遺傳性[27]。Kamiya 等[28]表明PPCM 與超過70 個基因相關(guān),包括TTN、FLNC、DSP、BAG3等。IPAC 一項納入83 例患者的前瞻隊列研究發(fā)現(xiàn)含有TTN截斷變異的患者在1 年隨訪時LVEF 顯著低于無截斷變異者(P=0.005)[29]。與該研究不同,一項納入469 例患者的基因測序分析結(jié)果顯示雖然TTN截斷變異組住院期間LVEF 更低,但1 年隨訪時兩組的LVEF、不良結(jié)局與恢復(fù)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。

        6.2 單核苷酸多態(tài)性(SNP)相關(guān)研究

        SNP 是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA 序列多態(tài)性,為人類最常見的一種可遺傳變異,占所有已知多態(tài)性的90% 以 上。Sheppard 等[31]納 入97 例PPCM 患者,其 中TT/CT/CC 的GNB3基因型百分比為23%/41%/36%,分析鳥苷酸結(jié)合蛋白β3 亞基基因的SNP-C825T與LVEF 之間的關(guān)系,結(jié)果顯示GNB3-C825T的TT 表型分布存在明顯種族差異(非裔占多數(shù)),該單核苷酸多態(tài)性與產(chǎn)后6 個月(TT=0.45+0.15;CT+CC=0.53+0.08,P=0.002)及12 個月(TT=0.45+0.15;CT+CC=0.56+0.07,P<0.001)持續(xù)心功能障礙顯著相關(guān)。

        7 PPCM 再妊娠風(fēng)險

        臨床醫(yī)師通常建議PPCM 患者盡量避免再次懷孕,因為再次懷孕很有可能導(dǎo)致PPCM 復(fù)發(fā)。法國Yaméogo 等[19]一項前瞻性研究納入29 例患PPCM后再次懷孕入院的患者,平均年齡(26.7±4.6)歲,平均妊娠次數(shù)(2.3±0.5)次,其中14 例患者院內(nèi)死亡(48.3%)。根據(jù)入院時LVEF 的ROC 曲線預(yù)測產(chǎn)婦死亡率(AUC=0.95,95%CI:0.87~1.00,P<0.001),臨界值<40%(靈敏度93%,特異度87%),同樣可根據(jù)基線LVEF 預(yù)測胎兒結(jié)局(臨界值<50%,靈敏度79%,特異度67%,P=0.003)。該研究表明,PPCM 患者再次妊娠期間的母嬰預(yù)后均不理想,且流產(chǎn)率高達(dá)20.7%。在臨床實際工作時,應(yīng)對堅持懷孕且恢復(fù)良好的患者進行嚴(yán)密的妊娠期心功能監(jiān)測以防心功能惡化。

        8 藥物治療相關(guān)預(yù)后試驗進展

        PEACE 研究納入100 例患者,分析硒補充劑—亞硒酸鈉對缺硒PPCM 患者分娩后6 個月臨床結(jié)局的療效和安全性,結(jié)果顯示補充硒沒有降低主要結(jié)局的風(fēng)險,但可顯著減輕心力衰竭癥狀(HR=0.53,95% CI:0.30~0.93,P=0.006),并有降低全因死亡率的趨勢(HR=0.37,95% CI:0.10~1.37,P=0.137)[32]。一項納入593 例患者的最新薈萃分析顯示溴隱亭與更高的生存率(91.6% vs.83.9%,RR=1.11,P=0.020)和LVEF恢復(fù)相關(guān)(53.3% vs.41.8%,P<0.001),且不同劑量和使用時長(1 周總劑量17.5 mg vs.8 周總劑量175 mg)的療效未產(chǎn)生顯著差異[33]。此外,PARADIGM-HF 試驗納入包括14 例PPCM患者在內(nèi)的8 399 例HFrEF 患者,通過比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利的臨床獲益,進一步驗證了沙庫巴曲纈沙坦在PPCM 患者標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療中的療效和安全性[34]。

        9 小結(jié)與展望

        PPCM 患者的個體預(yù)后與臨床特征、是否攜帶家族基因及治療方案緊密相關(guān)。隨著PPCM 預(yù)后預(yù)測研究的逐漸展開以及對危險因素的深入分析,許多結(jié)論對指導(dǎo)PPCM 的臨床診療提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù),并逐漸改寫有關(guān)PPCM 管理的臨床指南??紤]到不同患者間的個體差異,排除患者的合并危險因素、篩查易感基因型——從而給予患者精準(zhǔn)的個體化治療以達(dá)到臨床較好預(yù)后,可能是今后的研究熱點。本文通過分析基礎(chǔ)研究、臨床試驗、治療手段對預(yù)后的研究進展,系統(tǒng)性概述了近年P(guān)PCM 長期預(yù)后相關(guān)研究的最新進展,希望為臨床醫(yī)師的早期診療評估方案提供更多選擇。

        PPCM 在我國仍屬于少見、罕見病,且屬于非交集學(xué)科交叉類疾病,故受臨床醫(yī)師重視程度較低,治療方案存在爭議,且臨床診療仍存在諸多問題——如何為患者定制出院后的康復(fù)管理和用藥策略?如何依據(jù)現(xiàn)有手段對患者進行危險分層以及藥物干預(yù)?患者是否能從抗心力衰竭以外的“靶向治療”中獲益?在國家倡導(dǎo)多胎生育的大環(huán)境下,PPCM 患者再懷孕計劃的安全性評估與管理策略如何?很多細(xì)節(jié)有待研究,亟需更多臨床試驗及研究逐一解惑。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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