繆帥 李廣平

新型口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)是一種通過(guò)抑制特定的凝血因子來(lái)阻斷凝血酶促反應(yīng),從而起到抗凝作用。NOACs具有很多優(yōu)勢(shì),比如無(wú)需監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血指標(biāo)、起效快、治療窗寬、半衰期短、出血風(fēng)險(xiǎn)小以及與其他藥物間相互作用少等特點(diǎn)[1－2]。筆者針對(duì)NOACs在不同血栓栓塞性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 NOACs在心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的應(yīng)用

2019 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)管理更新指南中增加了非瓣膜性和瓣膜性房顫的命名和定義[3]。瓣膜性房顫定義為存在機(jī)械性人工瓣膜或中度至重度二尖瓣狹窄的房顫。ROCKET AF研究表明,與無(wú)嚴(yán)重瓣膜性疾病的房顫患者相比,在伴有嚴(yán)重瓣膜性房顫的患者中,利伐沙班減少血栓栓塞的效果和華法林相當(dāng),但是出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4]。另外,達(dá)比加群的II期臨床試驗(yàn)研究了達(dá)比加群在對(duì)華法林適用于機(jī)械性心臟瓣膜患者中的效果,但是由于出血和血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率很高,該研究被提前終止[5]。因此,在有機(jī)械心臟瓣膜的情況下,不建議使用NOAC進(jìn)行房顫的抗凝治療,而應(yīng)使用華法林治療[6]。

非瓣膜性房顫是指無(wú)機(jī)械性人工瓣膜或無(wú)中度至重度二尖瓣狹窄的房顫[3]。多項(xiàng)大型研究均表明NOACs用于非瓣膜性房顫獲益明顯優(yōu)于華法林[7－11]。每個(gè)試驗(yàn)比較了不同的NOAC和華法林在血栓終點(diǎn)事件和出血終點(diǎn)事件的不同,最終證明所研究的NOAC 在預(yù)防卒中和血栓栓塞方面不遜于華法林,且總體出血率較低。RELY 試驗(yàn)和ROCKET-AF等大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)比了達(dá)比加群和華法林在非瓣膜性房顫中預(yù)防腦卒中的作用,其結(jié)果顯示達(dá)比加群(110 mg,2次/天)發(fā)生腦卒中和其他血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和華法林相當(dāng),但是在出血風(fēng)險(xiǎn)方面較華法林明顯降低;達(dá)比加群(150 mg,2次/天)能夠明顯減少房顫患者的血栓風(fēng)險(xiǎn),而且出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相比較沒(méi)有明顯的增加[12]。ROCKET-AF 研究比較了利伐沙班20 mg/天與華法林在預(yù)防房顫患者腦卒中及血栓性疾病的效果分析,其結(jié)果顯示利伐沙班20 mg/天在預(yù)防血栓方面和華法林效果相當(dāng),但是能夠明顯降低顱內(nèi)出血和致命性出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2 NOACs在冠心病中的應(yīng)用

冠心病是指冠狀動(dòng)脈由于粥樣硬化從而引起管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌損傷的一種疾病。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者需要常規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物。但是常規(guī)抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療是否能夠降低ACS患者心血管事件的發(fā)生率目前還沒(méi)有明確證據(jù)支持。COMPASS研究[14]是針對(duì)穩(wěn)定性冠心病抗栓策略的研究,結(jié)果顯示利伐沙班和阿司匹林聯(lián)合用藥組心血管事件發(fā)生率明顯降低,而且顱內(nèi)出血和致死性出血的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。因此,小劑量利伐沙班目前被批準(zhǔn)用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。

臨床上冠心病合并房顫的患者屢見不鮮。房顫合并經(jīng)皮心血管介入治療(PCI)術(shù)后選擇抗凝藥物具有特殊性,因此需要慎重權(quán)衡利弊。在房顫患者合并ACS或者PCI的人群中NOACs的有效性和安全性也有試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。PIONEER AF-PCI研究[15]結(jié)果表明了利伐沙班＋P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案的終點(diǎn)事件和三聯(lián)抗栓方案無(wú)明顯差異,但是出血事件的發(fā)生率明顯低于應(yīng)用華法林的三聯(lián)抗栓方案。

3 NOACs在靜脈血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)主要包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE 是臨床表現(xiàn)最嚴(yán)重的VTE,是一種常見的致死性疾病。DVT 的血栓栓子是引起PTE 的主要血栓來(lái)源。因此,正規(guī)的抗凝治療是VTE 的主要治療手段,能夠明顯減少VTE 的發(fā)生和復(fù)發(fā)[16]。

3.1達(dá)比加群在VTE中的研究 RE-COVER I研究[17]是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),共納入2 564例急性VTE患者(包括DVT 或/和PTE 患者),研究結(jié)果顯示達(dá)比加群組的有效性和安全性不劣于規(guī)范的華法林治療組。RECOVER II研究[18]共納入2 589例VTE 患者,結(jié)果顯示達(dá)比加群組和華法林組相比VTE 的復(fù)發(fā)率相當(dāng),但是達(dá)比加群組的出血事件的發(fā)生率相比較華法林減少。同樣有另外的試驗(yàn)比較了VTE患者在應(yīng)用達(dá)比加群和華法林治療過(guò)程中出血風(fēng)險(xiǎn)的比較,該研究一共研究了5 107名VTE 患者,隨機(jī)分為達(dá)比加群治療組和華法林治療組,在隨訪164 天后,達(dá)比加群治療組的出血事件的發(fā)生率和華法林治療組比較明顯減少[19]。

3.2利伐沙班在VTE中的研究 利伐沙班在VTE 治療過(guò)程中顯示出了較好的安全性和有效性。EINSTEIN-PE 研究[20]發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用利伐沙班治療三周后行肺動(dòng)脈CTA 和肺動(dòng)脈灌注掃描明顯減少,不劣于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方案。SWIVTER 研究[21]比較了利伐沙班和華法林在治療VTE 過(guò)程中的不同,該研究共納入了2 062例患者,結(jié)果顯示利伐沙班組VTE復(fù)發(fā)率方面和華法林相似。最近的REMOTEV 研究[22]一共納入了499名VTE 患者,在隨訪半年后,結(jié)果顯示利伐沙班組VTE事件的復(fù)發(fā)率較華法林組低;而且利伐沙班組出血事件的發(fā)生率為5.4%,相比較華法林組(9.4%)明顯減低。

3.3阿哌沙班和依度沙班在VTE中的研究 Agnelli等[23]進(jìn)行的研究比較了阿哌沙班和華法林在治療VTE作用的不同,該研究一共研究了5 395例患者,隨訪半年后結(jié)果顯示,阿哌沙班在治療VTE的效果和華法林相當(dāng),但是出血事件的發(fā)生率在阿哌沙班組明顯減少。隨后該研究者進(jìn)行的后續(xù)試驗(yàn)比較了阿哌沙班和安慰劑之間在治療VTE 的不同,該研究中阿哌沙班組分為2.5 mg,2次/天和5 mg,2次/天兩組,結(jié)果顯示,2種不同劑量的阿哌沙班VTE的發(fā)生率相當(dāng),相比較安慰劑組VTE的發(fā)生率明顯減少,但是出血風(fēng)險(xiǎn)稍高于安慰劑組[24]。

HOKUSAI-VTE研究[25]是針對(duì)依度沙班和華法林在治療VTE過(guò)程中的比較,該研究一共納入了8 292例急性VTE患者,抗凝治療方案主要分為依度沙班組和華法林組,試驗(yàn)結(jié)果表明,依度沙班在VTE 的治療以及各種原因所致死亡率方面不劣于華法林組,但是出血事件的發(fā)生率較華法林組減低。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,目前臨床上大量的臨床試驗(yàn)比較了NOACs和傳統(tǒng)維生素K 拮抗劑的比較,其結(jié)果均顯示NOACs在血栓栓塞性疾病抗凝作用的有效性和安全性,但是NOACs同時(shí)也存在成本高,拮抗劑少等缺點(diǎn),仍然需要時(shí)間來(lái)完善NOACs在臨床抗凝治療過(guò)程中的有效性和安全性。