封少龍

(桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 廣西環(huán)境暴露組學(xué)與全生命周期健康重點實驗室 預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所,廣西壯族自治區(qū)桂林市 541199)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)：心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是全球致死與致殘的首要病因[1]。《中國心血管健康與疾病報告2020》數(shù)據(jù)顯示，中國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.66%，城市為43.81%[2]。隨著中國人群膳食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，特別是人口老齡化，心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)增高[2]。因此，如何更好地防治心血管疾病成了各國政府和居民共同面臨的重大臨床醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生問題。同時，對心血管疾病的發(fā)病機制、風(fēng)險因素及其預(yù)防與治療等方面的研究也一直活躍于國際基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的前沿。

1 心血管疾病的病理機制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，As常發(fā)生于人體的大動脈和中動脈，包括冠狀動脈、腦動脈等重要血管，可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腦中風(fēng)等突發(fā)心腦血管不良事件的發(fā)生[3]。血管壁微環(huán)境的改變(如慢性氧化應(yīng)激與炎癥等)可促進As形成及后續(xù)病程惡性演進，并引發(fā)嚴(yán)重的心血管疾病事件[4]。其中，在As形成中發(fā)揮關(guān)鍵起始環(huán)節(jié)作用的內(nèi)皮細胞，是心血管系統(tǒng)感應(yīng)血生化及血流動力學(xué)變化進行正常生理功能和維持自我平衡的重要調(diào)控者與執(zhí)行者[5]。大量研究表明，致心血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激與炎癥是內(nèi)外危險因素促進As發(fā)生發(fā)展并引發(fā)心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6-7]：氧化應(yīng)激與炎癥損傷的心血管內(nèi)皮細胞表達和釋放炎癥相關(guān)的細胞因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8等)，促進血流中的炎性免疫細胞(如單核/巨噬細胞、T淋巴細胞)黏附和浸潤，進入血管壁內(nèi)膜層；隨著被致氧化應(yīng)激與炎癥的內(nèi)皮細胞與炎性免疫細胞之間的交互作用，將引起血管壁內(nèi)膜層微環(huán)境一系列的病理生理改變，如促進低密度脂蛋白的沉積與氧化，并被駐留的巨噬細胞或遷入的平滑肌細胞攝入而形成泡沫細胞，逐漸形成動脈粥樣斑塊，使血管硬化，管腔變窄；并促進斑塊的發(fā)展，最終可能引發(fā)斑塊破裂或剝落，導(dǎo)致心血管疾病事件。近年研究表明，心血管細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白增多，引發(fā)一系列的生理生化反應(yīng))可引發(fā)氧化應(yīng)激與炎癥，甚至導(dǎo)致細胞死亡，與As發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。

2 內(nèi)環(huán)境影響

As是一個復(fù)雜的慢性病理過程，并受機體內(nèi)外環(huán)境因素的影響。血生化和血流動力學(xué)是影響血管壁微環(huán)境的重要內(nèi)環(huán)境因素。而膳食結(jié)構(gòu)和生活方式(如每日運動量)通過影響機體的代謝而影響血生化和血流動力學(xué)。長期不合理膳食(如糧谷類、食用油、食用鹽等攝入量高)和運動缺乏將引發(fā)機體代謝紊亂，導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓等代謝綜合征?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，肥胖、糖尿病、高血壓等代謝綜合征是引發(fā)As的高風(fēng)險因素[3]。

2.1 系統(tǒng)或局部炎癥與As

肥胖、糖尿病、高血壓等代謝綜合征常伴隨著機體血液中炎癥因子(如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8等)異常升高。此外，機體的代謝紊亂常伴隨著血液中低密度脂蛋白、膽固醇和血糖異常升高。如前所述，炎癥因子將作用內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞炎性損傷或功能紊亂，有利于低密度脂蛋白和膽固醇透過內(nèi)皮細胞進入血管內(nèi)膜，進而引發(fā)As，并促進其惡化。

2.2 琥珀酸/GPR91軸連接代謝綜合征與As

雖然引發(fā)系統(tǒng)或局部炎癥被認為是促進As的重要病因機制，但連接代謝綜合征與As的細胞機制尚未完全研究清楚，李璐等[9]系統(tǒng)地闡述了機體代謝紊亂是如何通過琥珀酸/GPR91軸調(diào)控心血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥，并通過自分泌與旁分泌等途徑影響血管壁內(nèi)膜內(nèi)多種細胞的交互作用，其微內(nèi)環(huán)境條件的改變促進As的發(fā)生發(fā)展。這將為新入者的創(chuàng)新性研究提供新的啟示，也為發(fā)展新藥與預(yù)防措施提供了新的思路。

3 外環(huán)境影響及其預(yù)防

3.1 大氣細顆粒物污染影響心血管健康及其預(yù)防

環(huán)境污染物可以通過多種途徑暴露于人體，透過人體的生理屏障，進入循環(huán)系統(tǒng)，在其隨血流達到全身的靶器官之前，將首先暴露于心血管系統(tǒng)，影響心血管系統(tǒng)的健康。研究顯示，大氣細顆粒物(particulate matter 2.5，PM2.5)污染是影響人體心血管系統(tǒng)健康的首要環(huán)境危害因素之一，全球每年歸因于大氣細顆粒物污染的死亡人數(shù)超過890萬人，其中一半以上是因心血管疾病死亡的[10-11]。而在中國2000—2016年的17年間，大氣PM2.5暴露引起了中國3 080萬人死亡[12]。2017年中國因PM2.5暴露而致約85.2萬人死亡[13]。可見，盡管近年中國PM2.5污染得到有效改善，死亡率已呈下降趨勢，但大氣細顆粒物污染損害心血管健康已經(jīng)是全球，特別是中國當(dāng)前面臨的重大公共衛(wèi)生問題。為此，研究者嘗試開發(fā)新藥來減少大氣細顆粒物污染對心血管健康的損傷，并得到積極的研究結(jié)果[14]。薛盼盼等[15]利用天然食材大蒜提取的活性物質(zhì)——大蒜素作為心血管系統(tǒng)的潛在保護物，從氧化應(yīng)激的角度來研究大蒜素保護內(nèi)皮細胞免受大氣細顆粒物的傷害，并探討了其潛在的分子機制。該研究取得令人振奮的結(jié)果，大蒜素可保護內(nèi)皮細胞免受大氣細顆粒物傷害，為開創(chuàng)通過食材來預(yù)防大氣細顆粒物對健康的損傷提供了新的思路。

3.2 新型環(huán)境污染物——人工納米顆粒影響心血管健康的潛在機制

此外，隨著納米科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展和納米材料的大量生產(chǎn)與廣泛應(yīng)用，納米顆粒已大量進入人們的生產(chǎn)與生活環(huán)境，暴露于人體。因此，其對人體健康，特別是心血管健康的潛在影響受到了人們的普遍關(guān)注。深入認識和理解納米顆粒對心血管健康的影響與機制，事關(guān)納米科技的合理開發(fā)與利用，特別是相關(guān)部門的科學(xué)決策。姜小軍等[16]以當(dāng)前生產(chǎn)和應(yīng)用最為廣泛的納米材料之一——二氧化硅納米顆粒為受試物，研究其對內(nèi)皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二氧化硅納米顆?？梢酝ㄟ^PERK途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并降低細胞活性。該研究結(jié)果，可為合理設(shè)計納米材料提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，并為相關(guān)部門的決策提供理論依據(jù)。

當(dāng)前人們對內(nèi)外環(huán)境因素影響心血管健康的認識與理解已經(jīng)有很大的進步，但仍然遠遠不能滿足人們預(yù)防與治療心血管疾病的實際需要，還有很長一段路要走。