姜玉婷 張 莉 楊 玲

（1 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，山東 泰安 271000；2 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科，山東 泰安 271000）

烏梅丸出自張仲景《傷寒論：厥陰病與脈象辨證論治》第338條，是治療厥陰病的主要方劑。其方劑組成為：烏梅300枚、黃連16兩、附子6兩、當歸4兩、細辛6兩、干姜10兩、黃柏6兩、桂枝6兩、人參6兩、蜀椒4兩共10味藥組成[1]。綜觀烏梅丸中酸味藥、辛味藥苦味藥與甘味藥并用，寒熱互用，攻補兼施。本方在《傷寒論》中原用于治療吐蛔證[2]。傳承千年，后世醫(yī)家因其為厥陰證主方，凡是病機屬寒熱錯雜、厥陰風動的病證，多以烏梅丸加減治療，由此烏梅丸的臨床應用范圍不斷擴大[3]，也包括用于惡性腫瘤的治療干預?，F(xiàn)代醫(yī)家將烏梅丸或改良方應用于惡性腫瘤的臨床治療已取得一定進展。筆者通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)乳腺癌的臨床表現(xiàn)多有寒熱錯雜，陰陽乖違之象，符合厥陰證的病機，且與烏梅丸的主治相契合。本文擬探討從厥陰證角度運用烏梅丸治療乳腺癌作用機理，為應用烏梅丸治療乳腺癌的提供理論支持。

1 理論基礎

中醫(yī)將乳腺癌稱為“乳巖”“乳石癰”等，作為當代女性最常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌占全球女性惡性腫瘤發(fā)病率的25%[4]。我國每年新增病例約23萬例，且以3%～4%的比率逐年遞增[5]。關于乳腺癌的病因病機，歷代醫(yī)家論述頗多，其中正氣虛，臟腑陰陽失調(diào)之為本，氣郁、痰凝、瘀血結(jié)聚為標是多數(shù)醫(yī)家認可的基本病機。乳腺癌發(fā)病與肝脾腎三臟關系密切，臨床表現(xiàn)多有寒熱錯雜，虛實并現(xiàn)的特點，符合厥陰主癥的特征，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)為乳腺癌臟腑病機的關鍵，而肝為足厥陰經(jīng)所絡屬之臟，故經(jīng)絡辨證則將乳腺癌歸辨為厥陰病[6]。

1.1 厥陰病與乳腺癌 提到厥陰，眾所周知是“陰盡陽生”。如果陰進陽退則生寒，陰陽的整個趨勢在向寒轉(zhuǎn)化，反過來說，陽進陰退則生熱，如此陰陽往復之間就形成一種開合的勢態(tài)，就像是扇子左右擺動就會產(chǎn)生風。厥陰生理上由陰出陽，這個過程就是陰陽協(xié)調(diào)，相互配合而成。人體處在這種狀態(tài)就充滿生機。如果陰陽出入之機不順，就是所謂“陰陽不相順接”的厥陰病。如果陰陽不能和合交往，就形成動蕩、碰撞，即“厥陰風動”，中醫(yī)稱此風為賊風，即有害之風，而厥陰風木的核心是肝，因為厥陰兩經(jīng)是以足厥陰肝經(jīng)為主的[7]。厥陰病，為什么會出現(xiàn)寒熱錯雜之象，這恰恰與前述講的陰陽進退有關，同時也跟肝木本身特點有關，因為肝屬木行受氣于腎水，其氣盛則充養(yǎng)心火，所以肝木功能失常就可以引起水火的異常，引起寒熱錯雜的現(xiàn)象。而虛實錯雜則是因為肝為將軍之官，特點是體陰而用陽，肝用易亢，肝體易虛，肝之陰體易消耗，陽氣易浮動，所以就容易呈現(xiàn)虛實錯雜的狀態(tài)。通過以上論述，可進一步明確厥陰主證陰陽失調(diào)、寒熱錯雜，肝風內(nèi)動是其重要的病機。不同于其他經(jīng)絡的寒熱錯雜證，厥陰的寒熱錯雜是在寒熱錯雜中夾有動風?！秱?辨厥陰病脈證并治》提出：“凡厥者，陰陽氣不相順接，便為厥。”即“陰陽氣不相順接”是導致厥證的基本病機[8]?！瓣庩枤獠幌囗樈印蓖瑯邮侨橄侔┌l(fā)生發(fā)展的基本病機?！秲?nèi)經(jīng)?百病始生》指出：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也?！庇捎陉枤獠蛔悴荒苡行苿泳汝幮晕镔|(zhì)的運動，而導致陰性物質(zhì)聚集，從而形成乳腺癌。由此可見，乳腺癌的發(fā)生與人體經(jīng)脈氣血津液的循環(huán)障礙，陰陽氣不相順接密切相關。尤其當乳腺癌極易轉(zhuǎn)移，癌毒循經(jīng)擴散，與厥陰風動有許多相似之處。

1.2 厥陰經(jīng)與乳腺癌 乳房位于胸外體表，“經(jīng)絡所過，病之所及”。乳房與肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心包經(jīng)均有密切關系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出“足陽明胃經(jīng)，行貫乳中；足太陰脾經(jīng)，絡胃上膈，布于胸中；足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行；足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈而與乳聯(lián)”。手厥陰經(jīng)的經(jīng)脈、與經(jīng)別和經(jīng)筋循行都經(jīng)過胸部。兩乳位于胸部，尤其乳腺癌轉(zhuǎn)移的器官也多為手足厥陰經(jīng)循行所過之處。故而乳腺癌與厥陰經(jīng)，尤其是足厥陰經(jīng)密切相關。

1.3 厥陰臟與乳腺癌 厥陰臟為心包與肝，外邪侵入厥陰，肝失疏泄而心包之火上炎，不能下溫腎水養(yǎng)肝木，導致人體氣機郁滯而不暢，各臟腑功能失調(diào)，陰陽不能平衡而成病。當前臨床大多數(shù)醫(yī)家將肝郁氣滯做為乳腺癌基本病機之一。肝與春氣相應，春季陰盡陽生，陽氣初升尚處于萌芽狀態(tài)，肝本身易發(fā)生陽氣虛餒的情況，當肝陽虛時，升動無力失于條達，故而肝陽虛而氣行不暢致郁，肝氣郁積化熱。形成陽虛火郁寒熱錯雜之證，如尤在涇所言：“餒弱之陽伏而不布，必郁而化熱”。其機理即如《傷寒貫珠集》中所提到的“積陰之下，必有伏陽”。金代醫(yī)家竇漢卿指出：“乳巖乃陰極陽衰，虛陽積而與，血無陽安散，故此血滲于心經(jīng)，即生此疾?！惫识螝怅柼摬换㈥幎痉e聚也是乳腺癌的基本病機之一。

另外肝主主疏泄負責調(diào)節(jié)情緒，當人的需求得不到滿足，容易出現(xiàn)情緒抑郁，情志不暢進一步影響肝氣疏泄功能，肝郁氣滯，不能推動血液正常運行，停聚則為瘀血；另一方面肝木克脾土，肝郁則乘脾，致脾氣運化水液功能失調(diào)，水液停聚成痰，若痰瘀交結(jié)，積聚于乳絡，最終導致乳腺癌。

2 烏梅丸的現(xiàn)代藥理機制

當前有一部分醫(yī)家認識到腫瘤寒熱錯雜、虛實并見及其易轉(zhuǎn)移類厥陰風動的特點，運用烏梅丸治療多種惡性腫瘤，取得了明確的臨床療效。如烏梅丸治療肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等腫瘤。疼痛是胰腺癌患者的突出癥狀，嚴重影響患者生存質(zhì)量，應用烏梅丸可以改善疼痛證候評分[9]。有報道烏梅丸聯(lián)合靶向藥物治療晚期膽管癌患者后，不僅患者身體狀況得到改善，尤其癌痛得到緩解，表明烏梅丸能在一定程度上減少靶向藥物的不良反應[10]。在臨床實踐中，本研究團隊觀察到烏梅丸可以顯著改善乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的癥狀并延長其生存期。

藥理學理論表明，烏梅丸組方中治療乳腺癌的重要活性成分有槲皮素、山奈酚、芝麻素、β-谷甾醇等。①槲皮素可以抑制H3122細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），可增加E-鈣黏蛋白和ZO-1的表達，降低纖維連接蛋白和波形蛋白的表達，減少表皮細胞的分泌；可以抑制細胞生長因子（EGF）、肝細胞生長因子（HGF）和抑制蝸牛轉(zhuǎn)錄因子表達的能力，最終起到抑制H3122細胞入侵的作用[11]。②山奈酚有效抑制雌激素受體相關受體α（ERRα）的表達，同時下調(diào)N-鈣黏蛋白和Snail-2的表達，上調(diào)E-鈣黏蛋白和Snail-2的表達，從而降低A549細胞的侵襲和遷移能力。鈣黏蛋白的表達[12]。③芝麻素與順鉑合用后能產(chǎn)生協(xié)同效應，抑制H460細胞增殖。④通過阻斷G2/M期細胞周期，β-谷甾醇對A549細胞產(chǎn)生增殖抑制作用，同時，β-谷甾醇也可以促進A549細胞凋亡[13]。通過蛋白質(zhì)相互作用分析發(fā)現(xiàn)，IL-6、VEGFA、Caspase-3、EGFR、MAPK8等蛋白是烏梅丸治療惡性腫瘤的重要靶點。各種腫瘤的轉(zhuǎn)移過程IL-6均有參與，其主要機制是IL-6可以通過調(diào)節(jié)白細胞介素6受體（IL-6R）從而刺激癌細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，由此促使腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)生[14]。作為血管內(nèi)皮生長因子家族的成員，VEGFA的腫瘤細胞分泌促使新血管的形成，進一步提高腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的概率[15]。細胞凋亡的核心蛋白公認是Caspase-3，其作用機制是通過激活Caspase-3去激活核酸內(nèi)切酶，從而斷裂在核小體單元之間的連接處的DNA，促進癌細胞凋亡[16]。癌細胞中異常表達且具有調(diào)節(jié)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移作用的另一種重要成分是EGFR是表皮生長因子（EGF）[17]，腫瘤疾病過程中的重要有絲分裂通路MAPK8是EGFR的細胞內(nèi)下游信號通路[18]，起到促激活蛋白激酶的作用，它主要通過磷酸化并且激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（AP-1），進一步激活一系列下游蛋白質(zhì)，在細胞凋亡和其他方面起到重要調(diào)節(jié)作用[19]。

研究途徑富集結(jié)果顯示，MAPK信號通路[20]、PI3K/Akt信號通路、凋亡通路、TNF信號通路和HIF-1信號通路可能是烏梅丸治療乳腺癌的作用途徑。其機制可以推測為通過抑制轉(zhuǎn)移癌細胞的增殖和遷移，促進細胞凋亡[21]。肉桂是烏梅丸中起溫陽作用的重要組成成分，肉桂中的肉桂醛是其主要化學成分[22]。因此，肉桂醛在體外試驗中被用于干預MCF7細胞。試驗效應結(jié)果表明，肉桂醛有抑制MCF7細胞的增殖有的作用。另外，通過劃痕試驗發(fā)現(xiàn)肉桂醛有降低MCF7細胞的遷移能力的作用。根據(jù)Bcl-2和Caspase表達下調(diào)的其他相關機制研究，可能與Bcl-2和Caspase表達下調(diào)有關。這些試驗結(jié)論與網(wǎng)絡藥理學的蛋白質(zhì)相互作用和通路分析結(jié)果在一定程度上是一致的。

現(xiàn)有的臨床及試驗結(jié)果顯示烏梅丸治療乳腺癌療效可靠。烏梅丸主要通過通過影響不同靶點和不同信號通路之間的相互作用達到治療目的。未來的研究可以通過探索其途徑和蛋白質(zhì)分析結(jié)果，為烏梅丸治療乳腺癌提供更多的證據(jù)支持和科學依據(jù)[23]。

3 烏梅丸治療乳腺癌中醫(yī)機制探討

作為厥陰證的主方，烏梅丸是《傷寒論》中的經(jīng)典方劑。組成烏梅丸的10種藥材藥味最雜，有烏梅之酸，有黃連、黃柏之苦，有干姜、細辛、附子、川椒之辛，有人參、當歸之甘，合用大寒大熱、酸苦辛甘于一方，切合厥陰病虛實并見，寒熱錯雜的病機，起到以雜治雜兼理肝風的作用。內(nèi)經(jīng)有云：“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”，烏梅丸中重用烏梅為君，藥性的基本規(guī)律是酸收辛散，配方中的烏梅味酸澀，屬木行，養(yǎng)肝血斂肝陰引諸藥入肝經(jīng)。干姜、細辛、花椒、肉桂、附子皆為辛辣之品，溫脾腎陽氣助肝陽，散肝寒解肝郁；人參益氣生津，當歸養(yǎng)血通經(jīng)，共湊扶正補虛之效；黃連、黃柏苦寒泄熱。烏梅丸的全方酸、辛、甘、苦具備，可收清上溫下調(diào)和寒熱，順接陰陽之功。

3.1 辛開苦降針對乳腺癌虛陽不化，陰毒積聚的病機 乳腺癌病位在厥陰，肝陽不得溫養(yǎng)失于疏泄布達，陰陽氣不相順接，經(jīng)絡不通，氣血津液停滯積聚化熱，其病機以陽虛為本，陰毒積聚化熱為標，烏梅丸能溫陽清火滯[24]。中醫(yī)大師李世茂認為，烏梅丸所治療的寒熱錯雜證恰是肝陽虛失于疏泄所致[25]。肝失疏泄，肝中所寄相火則郁滯[26]。烏梅丸全方，制方法則全面而靈活，配伍嚴謹而獨到，起到溫陽解郁，散結(jié)泄熱的功效。首先，方中辛味藥與苦味藥合用，辛味可升散，苦味可降泄，辛開苦降，可以通達全身內(nèi)外上下之氣機。其次，方中用附子溫腎陽，其性走而不守，用干姜暖中陽，其性守而不走，腎為肝之母臟，虛則補其母，奏溫腎陽養(yǎng)肝陽之功，細辛、桂枝以散寒助肝中陽氣疏泄，方用黃連清心火，用黃柏泄腸胃之結(jié)氣，又助黃連以清心火。實則瀉其子，清心火也利于解除肝郁。

3.2 欲散先斂針對乳腺癌厥陰風動的轉(zhuǎn)移病機 乳腺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)病機制為厥陰風動。楊海燕和王萍[27]認為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要病機是厥陰風動，痰瘀毒邪循經(jīng)絡流竄，烏梅丸中烏梅酸收為君可以顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。從中醫(yī)角度講烏梅的酸收有斂肝熄風的作用。肝主升動，酸味能斂肝，約束肝風。烏梅與甘味的人參，當歸合用酸甘養(yǎng)陰，起到養(yǎng)肝體的作用，與連、柏酸苦泄熱起到制肝用的作用，虛實標本兼顧。風重者重用酸收，烏梅丸在寒熱虛實兼顧調(diào)理之中突出斂肝熄風的獨特治法。張健等[28]指出，應用性味酸澀味的中草藥及益氣扶正補虛藥物，可以收斂、固澀人體氣血陰陽等正氣，有效防止正氣的耗散，同時有利于正氣對癌毒的抑制收束能力，可以防止或減少腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移。烏梅丸中用烏梅為不僅能抑肝息風，還能引諸藥入肝經(jīng)，用當歸養(yǎng)肝血、人參補脾土，全方酸甘護體，斂肝息風，從而能迅速緩解厥陰風動之勢以預防厥陰風動導致的癌毒擴散與轉(zhuǎn)移[29]。

綜上所述，依據(jù)乳腺癌的病陰病機及證候特點，本文通過梳理理論淵源尋求理論基礎支持；檢索臨床資料及藥理試驗報告尋找實踐支撐，有一定收獲。但乳腺癌屬于厥陰病，還缺乏學術(shù)界的認同。厥陰病主方烏梅丸由于寒熱同調(diào)，標本兼治的組方特點，與乳腺癌病機十分契合，具有深入研究的價值。下一步對烏梅丸作用機制的研究，將采用符合中醫(yī)整體調(diào)理特點的系統(tǒng)生物學方法進行高通量研究[30]。