牛荷

今年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》顯示，去年2033項(xiàng)登記的新藥臨床試驗(yàn)中，僅有61項(xiàng)在兒童中開(kāi)展，占比3.0％。過(guò)去近三年，僅在兒童中開(kāi)展的新藥臨床試驗(yàn)，也基本維持在這一比例。

北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部主任趙立波曾任北京兒童醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任，多年專(zhuān)注兒童藥物研發(fā)相關(guān)研究。在他看來(lái)，受試者難招募、臨床試驗(yàn)執(zhí)行難、企業(yè)投入不足等都成為制約兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)展的因素。這在很大程度上造成了如今兒童用藥“劑量靠猜、分藥靠掰、缺乏專(zhuān)用藥”的困局。不只在國(guó)內(nèi)，世界范圍內(nèi)兒童臨床試驗(yàn)的開(kāi)展都面臨著挑戰(zhàn)。

趙立波記得，兩三年前，他還在北京兒童醫(yī)院工作時(shí)，曾與血液科專(zhuān)家聯(lián)合組織過(guò)一項(xiàng)針對(duì)血小板減少癥患者兒的多中心臨床試驗(yàn)。據(jù)他回憶，由于試驗(yàn)藥物的有效性只有60％多，加上家長(zhǎng)更擔(dān)心孩子被分配到無(wú)活性藥物的安慰劑組，患兒及家長(zhǎng)的入組積極性不高，只招募到11名患兒，到最后剩下2名患兒，相當(dāng)于超過(guò)80％的患兒在過(guò)程中選擇了退出。

多名專(zhuān)家向《中國(guó)新聞周刊》表示，“受試者招募難”是臨床試驗(yàn)普遍存在的問(wèn)題，但這在兒童中尤為突出，也是最大的問(wèn)題之一。

兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)展的過(guò)程，簡(jiǎn)單說(shuō)，即藥企在完成藥物臨床前實(shí)驗(yàn)階段后向國(guó)家藥監(jiān)局提交申請(qǐng)，審批通過(guò)后聯(lián)系藥物臨床試驗(yàn)基地，也就是具備臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)院，并提交臨床試驗(yàn)方案。院方審核并完善臨床試驗(yàn)方案后，進(jìn)行受試者招募，開(kāi)展臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期試驗(yàn)。如果是新藥，上市后還要進(jìn)行臨床Ⅳ期研究，以進(jìn)一步確認(rèn)該藥物的安全性和有效性。

劉毅是首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院GCP（臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）辦公室質(zhì)控員、副主任藥師，參與該院臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的日常管理。他所接觸的兒童臨床試驗(yàn)中，除了難治疾病及罕見(jiàn)病外，很多家長(zhǎng)不愿讓孩子成為受試者。北京兒童醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任梁宇光對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，兒童臨床試驗(yàn)大多數(shù)時(shí)候需要征得其監(jiān)護(hù)人的同意，因而決定權(quán)往往在家長(zhǎng)，而家長(zhǎng)群體間對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知差距較大。由于招募難，整體來(lái)看，兒童臨床試驗(yàn)招募的受試者人數(shù)比成人較少。

“招募的難度主要取決于疾病的特征、臨床研究的性質(zhì)和藥物本身的安全、有效性?！壁w立波說(shuō)，比如腫瘤類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)的受試者招募相對(duì)容易，其他一般疾病藥物的試驗(yàn)相對(duì)難招，即便招到了，用藥后的隨訪，患兒及其家屬依從性也很差。

在劉毅印象中，不少家長(zhǎng)認(rèn)為讓孩子參與臨床試驗(yàn)就是當(dāng)小白鼠。他記得，四五年前，他所在醫(yī)院開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎藥物的Ⅳ期研究，當(dāng)時(shí)藥物前期效果還不錯(cuò)，但有的家長(zhǎng)寧愿讓孩子去其他醫(yī)院自費(fèi)選擇同款藥物，也不愿讓其加入臨床試驗(yàn)。

北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《中國(guó)新聞周刊》，兒童成長(zhǎng)過(guò)程中，自身的代謝功能可能不完善、免疫系統(tǒng)還沒(méi)有完全發(fā)育成熟，沒(méi)有經(jīng)過(guò)兒童臨床研究的藥物可能存在毒性或致畸效應(yīng)，其有效的血藥濃度也未知。因此對(duì)大部分家長(zhǎng)來(lái)說(shuō)，孩子參與臨床試驗(yàn)，大多是無(wú)藥可治或沒(méi)錢(qián)看病時(shí)的選擇。

除了招募難，兒童藥物臨床試驗(yàn)在實(shí)施過(guò)程中還存在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)難、采血困難以及受試者知情困難等問(wèn)題。

梁宇光對(duì)《中國(guó)新聞周刊》分析說(shuō)，就兒童臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)而言，與成人并無(wú)本質(zhì)區(qū)別。但需要有特殊考慮，比如藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)要考慮藥物對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響、不同年齡段兒童對(duì)藥物吸收代謝不同、試驗(yàn)對(duì)兒童心理造成的影響等。

梁宇光稱(chēng)，兒童不是“小大人”，而是一個(gè)異質(zhì)的群體。從新生兒到青少年，其疾病的表現(xiàn)往往與成年人不同，疾病譜也與成年人不同，甚至在兒童不同年齡段，其生理、發(fā)育、心理和藥理學(xué)特征也不同。所以?xún)嚎婆R床試驗(yàn)可能需要在不同年齡段的兒童中進(jìn)行，這是與成人臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的一個(gè)不同點(diǎn)。另外，不是所有臨床試驗(yàn)都可以在兒童中進(jìn)行，比如藥物的I期臨床試驗(yàn)，主要是判斷藥物的毒性副作用，一般只在健康成年人群中進(jìn)行，是不允許在兒童中開(kāi)展的。

2020年1月1日，上海一家醫(yī)院內(nèi)，醫(yī)護(hù)人員為患兒打針。圖/中新

臨床Ⅰ期被視為藥物臨床試驗(yàn)中最危險(xiǎn)的環(huán)節(jié)。趙立波說(shuō)，一款藥物通常先在成人中做一定的劑量爬坡和耐受性試驗(yàn)，縮小指標(biāo)范圍，相當(dāng)于為兒童打了個(gè)“前戰(zhàn)”。一般兒童臨床試驗(yàn)多從Ⅱ期、Ⅲ期開(kāi)始做，Ⅰ期的藥物的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究更多是和Ⅱ期、Ⅲ期融合在一起，這樣能使患兒盡可能少地參與試驗(yàn)，在更短時(shí)間內(nèi)受益。

截至目前，劉毅所在的首都兒科研究所僅開(kāi)展過(guò)1次專(zhuān)門(mén)的兒童臨床Ⅰ期試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)范圍內(nèi)，從2014年5月至今年6月，在國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心注冊(cè)的270多項(xiàng)兒童臨床試驗(yàn)中，涉及的Ⅰ期兒童臨床試驗(yàn)僅10余項(xiàng)，占比不足4％。成人在臨床Ⅰ期需要每1～2小時(shí)抽一次血，一天抽血十多次，如此密集的采血頻率很難落實(shí)到兒童身上，患兒及其家屬的依從性也可能因此變差。

受試者每次到醫(yī)院訪視的時(shí)間點(diǎn)，即受試者臨床試驗(yàn)期間每次到醫(yī)院的就診時(shí)間，成人和兒童的要求也有所不同。劉毅說(shuō)，關(guān)于訪視，對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，并沒(méi)有太多特殊要求，而對(duì)于兒童到醫(yī)院就診來(lái)講，往往需要家長(zhǎng)陪同。因此，相比其他時(shí)間，訪視時(shí)間點(diǎn)定在節(jié)假日，患兒依從性更好。但現(xiàn)實(shí)中，絕大多數(shù)兒童試驗(yàn)臨床方案都是成人方案的“翻版”，幾乎沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)兒童設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案，因此對(duì)訪視點(diǎn)的考量也不會(huì)那么細(xì)致。這也意味著兒童臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和效果會(huì)打折扣。

而且，目前國(guó)內(nèi)還缺乏針對(duì)“使用臨床試驗(yàn)藥物對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響”的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。2016年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到，“有些藥物在獲準(zhǔn)上市前已開(kāi)展了兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，無(wú)論該藥物是否繼續(xù)兒科應(yīng)用的開(kāi)發(fā)，上市后均應(yīng)繼續(xù)對(duì)暴露于該藥物的兒科受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，收集其對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育影響的數(shù)據(jù)。”

劉毅說(shuō)，雖說(shuō)可以通過(guò)藥物的半衰期判斷藥物在體內(nèi)的代謝清除情況，但藥物本身對(duì)兒童身體生長(zhǎng)發(fā)育、生殖器官的長(zhǎng)期影響依然需要關(guān)注?！坝捎趦和n業(yè)負(fù)擔(dān)重、家長(zhǎng)不愿意帶康復(fù)兒童到醫(yī)院隨訪等客觀因素，建立兒童臨床研究的長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列比較困難，實(shí)操性有待提高，現(xiàn)在試驗(yàn)方案中鮮有涉及。”他說(shuō)。

2003年，國(guó)家藥監(jiān)局頒布的第二版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確提出，“兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意?！?/p>

劉毅說(shuō)，現(xiàn)在的兒童臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)和成人版的幾乎一樣，沒(méi)有什么實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容改動(dòng)，對(duì)成人而言沒(méi)有理解難度，但很多兒童看不懂。他所在醫(yī)院要求6～8歲孩子需要做到口頭知情，8歲以上做到書(shū)面知情，也就是把兒童的知情權(quán)盡量?jī)和?。但現(xiàn)有的兒童知情同意書(shū)顯然達(dá)不到目的，兒童基本是被動(dòng)簽字，知情同意更多體現(xiàn)的是家長(zhǎng)的意愿而非兒童本身。

家住廣東省普寧市的小江今年剛滿(mǎn)10歲，出生七八個(gè)月時(shí)，被診斷出血友病。他嘗試過(guò)注射凝血因子，使用過(guò)一個(gè)月開(kāi)銷(xiāo)超過(guò)3萬(wàn)元的艾美賽珠單抗注射液，經(jīng)濟(jì)上難以承受，身體狀況依然不樂(lè)觀。小江的母親對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，她希望孩子能入組潛在更適合藥物的臨床試驗(yàn)。但她所在的城市并沒(méi)有可以進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，再加上小江這一年齡段的兒童臨床試驗(yàn)本身就少，很難碰到合適的入組機(jī)會(huì)。

2004年2月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》，此后，越來(lái)越多的機(jī)構(gòu)獲得兒童藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)證。2018年7月，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批作出調(diào)整，由審批制改為備案制。申請(qǐng)人申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)，自申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，未收到國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心否定或質(zhì)疑意見(jiàn)的，可按照提交方案開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。

劉毅和同事2019年曾對(duì)有資質(zhì)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的兒童專(zhuān)科醫(yī)院進(jìn)行調(diào)研。他們發(fā)現(xiàn)，2018年以前，全國(guó)只有22家兒童專(zhuān)科醫(yī)院可以開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。改為備案制后，開(kāi)展兒童臨床試驗(yàn)的醫(yī)院數(shù)量有所增加，但增長(zhǎng)較為緩慢。

2021年，北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲等人共同撰文指出，雖然國(guó)內(nèi)有資質(zhì)的兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)超過(guò)100家，但從實(shí)際承接試驗(yàn)來(lái)看，在“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”中登記的兒童臨床試驗(yàn)只涉及49家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，不少兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)尚無(wú)實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)。“無(wú)論是從臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)量，還是從臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的專(zhuān)業(yè)性來(lái)看，當(dāng)前我國(guó)專(zhuān)業(yè)兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并不充足，研究質(zhì)量不高，也未形成系統(tǒng)性網(wǎng)絡(luò)?！蓖鯐粤岬热酥赋觥?/p>

今年5月，發(fā)表在《兒科藥學(xué)雜志》一項(xiàng)研究對(duì)國(guó)內(nèi)14所兒科臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半機(jī)構(gòu)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)未能覆蓋臨床試驗(yàn)全過(guò)程。另外，多數(shù)機(jī)構(gòu)3年內(nèi)承接藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目?jī)H十余項(xiàng)，承接兒科項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)比較集中。

梁宇光對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，關(guān)鍵原因在于兒童藥物研發(fā)難度大、前期投入大、上市后收益低，進(jìn)而導(dǎo)致藥企研發(fā)動(dòng)力不足。這使得兒科臨床試驗(yàn)項(xiàng)目少，因而對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的需求相對(duì)不大。

鄔征是上海一家長(zhǎng)期從事兒童藥研發(fā)企業(yè)的負(fù)責(zé)人。截至6月末，他公司研發(fā)的一款治療兒童呼吸道合胞病毒（RSV）感染的特效藥已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，近期打算向國(guó)家藥監(jiān)局提交新藥上市申請(qǐng)。全球范圍內(nèi)，針對(duì)呼吸道合胞病毒尚無(wú)特效藥，患病人群主要集中在嬰幼兒和老人。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，這一款藥物從最初新藥篩選到如今已過(guò)去14年，公司累計(jì)投入數(shù)億元，目前仍處于無(wú)收入階段。這過(guò)程中，臨床試驗(yàn)費(fèi)用約占研發(fā)總投入的80％。

與此同時(shí)，由于兒童這一群體的特殊性，相較成人，兒童臨床試驗(yàn)對(duì)于研究者、臨床試驗(yàn)人員以及機(jī)構(gòu)的要求更高。趙立波說(shuō)，兒童臨床試驗(yàn)的開(kāi)展并不是一個(gè)孤立的存在，而是與整個(gè)兒科醫(yī)療體系密切相關(guān)。相較綜合性醫(yī)院，兒童醫(yī)院資金相對(duì)有限，加之兒科醫(yī)生缺乏、兒科在綜合性醫(yī)院處于弱勢(shì)地位等諸多因素，使得兒科臨床試驗(yàn)的開(kāi)展受到掣肘。

較低的市場(chǎng)需求是兒童藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)展的阻力。趙立波透露，作為全國(guó)知名的兒童專(zhuān)科醫(yī)院，北京兒童醫(yī)院一年下來(lái)與藥企簽訂的藥物臨床試驗(yàn)合同額為兩三千萬(wàn)元，而綜合類(lèi)醫(yī)院一年的藥物臨床試驗(yàn)合同額往往上億元。

兒童與成人疾病的患病率也不同。以癌癥為例，2020年國(guó)內(nèi)新發(fā)癌癥人數(shù)457萬(wàn)人，占全國(guó)總?cè)丝跀?shù)的0.32％。每年兒童腫瘤新發(fā)病例數(shù)在2萬(wàn)～4萬(wàn)人之間，僅占國(guó)內(nèi)新發(fā)癌癥人數(shù)的1％左右。“這樣的對(duì)比下，企業(yè)自然不愿加大兒童藥的投入，即便是最容易招募受試者的兒童腫瘤藥，市場(chǎng)的盤(pán)子也就這么大。這是國(guó)際普遍存在的共性問(wèn)題?！壁w立波說(shuō)。

2019年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的48種新藥中，只有6種被批準(zhǔn)用于兒科人群。一款藥物從最初實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷(xiāo)售，平均需要花費(fèi)12年時(shí)間。對(duì)兒童藥物而言，這一時(shí)間在不同國(guó)家存在滯后。去年，美國(guó)和日本的研究發(fā)現(xiàn)，相較這個(gè)平均值，美國(guó)批準(zhǔn)兒科藥物的滯后時(shí)間是8至10年，日本的滯后時(shí)間則為2年多。

根據(jù)《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告》，當(dāng)時(shí)在中國(guó)6000多家制藥企業(yè)中，專(zhuān)業(yè)兒童用藥制造商僅十余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)也僅30多家。國(guó)內(nèi)兒童用藥醫(yī)療市場(chǎng)90％以上的份額被為數(shù)不多的外企占領(lǐng)。

通常做完一款成人藥的臨床試驗(yàn)后，國(guó)家藥監(jiān)局會(huì)鼓勵(lì)藥企增加兒童適應(yīng)癥。但由于兒童生理和心理的特殊性，藥物給藥途徑、劑型、規(guī)格、口感氣味等方面要求較高，這使得兒童用藥的研發(fā)成本加大?！艾F(xiàn)在大部分兒童用的藥仍然是苦的。如果藥企想要研發(fā)一款針對(duì)兒童的藥物劑型，至少需要在成人臨床研究的基礎(chǔ)上，外加幾百萬(wàn)元才能做下來(lái)。”趙立波說(shuō)。

鄔征公司研發(fā)的針對(duì)RSV的兒童藥屬于口服劑型，微甜，可以直接將膠囊內(nèi)的小顆?；煸谑澄镏薪o患兒喂食。在他看來(lái)，單獨(dú)研發(fā)一種兒童劑型需要幾百萬(wàn)元，做出兒童劑型是臨床開(kāi)發(fā)的第一步，“后續(xù)還要通過(guò)兒童臨床試驗(yàn)驗(yàn)證藥物的安全性和有效性，這樣一來(lái)，后續(xù)開(kāi)銷(xiāo)至少上千萬(wàn)元起步”。

劉毅說(shuō)，一款藥品從最初設(shè)計(jì)到最終用到患者身上周期很長(zhǎng)，藥品上市只是邁出了第一步，之后還要經(jīng)歷醫(yī)保準(zhǔn)入、政府招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)院采購(gòu)等諸多環(huán)節(jié)，現(xiàn)有的專(zhuān)利保護(hù)時(shí)間并不足以覆蓋這么長(zhǎng)時(shí)間，藥企很難在短期收回研發(fā)成本。“國(guó)外在這塊已經(jīng)先走一步?！彼f(shuō)。

上世紀(jì)90年代以來(lái)，美國(guó)、歐盟先后出臺(tái)延長(zhǎng)藥品專(zhuān)利保護(hù)期以鼓勵(lì)藥廠進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)。歐盟2006年頒布的《兒童用藥管理?xiàng)l例》規(guī)定，所有新藥在上市前必須提交兒童試驗(yàn)計(jì)劃，并且根據(jù)這個(gè)計(jì)劃獲得兒童用藥數(shù)據(jù)的藥品可以獲得6個(gè)月的專(zhuān)利保護(hù)延長(zhǎng)期，其中治療罕見(jiàn)病的藥品，專(zhuān)利期更可延長(zhǎng)2年。美國(guó)2012年通過(guò)的《FDA安全與創(chuàng)新法案》要求制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)提交兒科研究計(jì)劃，同時(shí)增加了兒童罕見(jiàn)病藥物優(yōu)先評(píng)審的激勵(lì)計(jì)劃。

2016～2018年，國(guó)家藥監(jiān)局連續(xù)出臺(tái)了3個(gè)兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)展的指導(dǎo)性文件，不過(guò)，國(guó)內(nèi)目前對(duì)于兒童藥物上市前是否必須經(jīng)過(guò)兒童臨床試驗(yàn)尚并沒(méi)有強(qiáng)制性規(guī)定?！皬?qiáng)制進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，也應(yīng)該考慮到國(guó)內(nèi)藥企目前的承受能力和研發(fā)水平?！壁w立波說(shuō)。

2019年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》明確鼓勵(lì)兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥予以?xún)?yōu)先審評(píng)審批。

國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布、今年6月9日截至反饋意見(jiàn)的《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》中，對(duì)兒童用藥和罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)和創(chuàng)新給出鼓勵(lì)措施。其中，對(duì)首個(gè)批準(zhǔn)上市的兒童專(zhuān)用新品種、劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應(yīng)癥或者用法用量的，給予最長(zhǎng)不超過(guò)12個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期，期間內(nèi)不再批準(zhǔn)相同品種上市；對(duì)批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長(zhǎng)不超過(guò)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

即便一款兒童藥能走到成功上市這一步，也還涉及后續(xù)的藥品定價(jià)問(wèn)題。歐美根據(jù)兒童藥物的臨床價(jià)值對(duì)藥物進(jìn)行定價(jià)，同種疾病的成人藥和兒童藥價(jià)格差異不大。鄔征解釋說(shuō)，比如一名患者用藥后可以提前治愈出院，這體現(xiàn)了藥物的臨床價(jià)值，國(guó)際上一般通過(guò)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型推算出對(duì)應(yīng)經(jīng)濟(jì)價(jià)值，最后體現(xiàn)在藥物定價(jià)上。對(duì)比來(lái)看，目前國(guó)內(nèi)兒童藥物會(huì)參照成人藥物定價(jià)，由于兒童藥品本身用量較少，因而定價(jià)會(huì)相應(yīng)降低。比如一款藥兒童用量是成人的三分之一，按照這個(gè)用量差異，兒童藥的價(jià)格可能會(huì)定為成人藥的三分之一。

由于缺乏臨床試驗(yàn)結(jié)果和針對(duì)兒童專(zhuān)門(mén)的藥物，超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用在兒童用藥中廣泛存在。趙立波說(shuō)，在研發(fā)滯后的情形下，現(xiàn)在很多兒童用藥缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐，沒(méi)有適合兒童的劑量和劑型。這種情況下，醫(yī)生不得不靠治療經(jīng)驗(yàn)和以往文獻(xiàn)研究來(lái)決定開(kāi)藥的劑量。2015年一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)10家醫(yī)院兒科用藥的調(diào)查顯示，80％的品種存在“超說(shuō)明書(shū)用藥”情況。

劉毅分析說(shuō)，當(dāng)藥品推向市場(chǎng)后，藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上被轉(zhuǎn)移到了醫(yī)生和院方。像兒童高血壓、糖尿病等這類(lèi)沒(méi)有兒童劑型藥品的疾病，醫(yī)生開(kāi)藥時(shí)可能會(huì)涉及超說(shuō)明書(shū)用藥，一旦患者出現(xiàn)用藥安全問(wèn)題，研發(fā)藥企需要承擔(dān)的責(zé)任很少，因此企業(yè)對(duì)增加藥物說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥的動(dòng)力不足。

值得一提的是，目前，國(guó)際上的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)是將建模與仿真應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。模型模擬在兒科人群藥物研發(fā)中常用于成人數(shù)據(jù)外推，藥物劑量選擇等方面。即利用已有的成人藥效分析整合多方面數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為推動(dòng)人群用法用量打基礎(chǔ)。

“數(shù)據(jù)外推在胃食管反流（奧美拉唑）等治療領(lǐng)域均有應(yīng)用案例?！?021年11月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)在兒科人群用藥研究中的應(yīng)用及策略》一文曾舉例，在整合成人數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，開(kāi)展50例0～17歲患者的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)研究，推動(dòng)了奧美拉唑兒科人群用法用量的批準(zhǔn)。不過(guò)，即便有這樣的先例，如果成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不夠充分，可能仍需開(kāi)展常規(guī)的兒童臨床試驗(yàn)。

《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中也鼓勵(lì)采用定量藥理學(xué)建模的方式進(jìn)行兒科人群劑量的模擬和預(yù)測(cè)。該文件指出，成人臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推，取決于目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似，以及藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似。如果兩者均不相似或無(wú)法確定，就無(wú)法外推成人療效數(shù)據(jù)，需要開(kāi)展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。

2021年，美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心統(tǒng)計(jì)了美國(guó)FDA在2012年至2020年275項(xiàng)涉及兒科人群用藥的申請(qǐng)，發(fā)現(xiàn)約50％申請(qǐng)使用了模型模擬的方法，其中76.4％成功批準(zhǔn)了兒科使用劑量。FDA在2017年1月至2019年6月批準(zhǔn)的涉及兒科用藥的64個(gè)品種，均使用了模型。

“將建模應(yīng)用于臨床試驗(yàn)在國(guó)外已經(jīng)比較流行?！壁w立波表示，建模應(yīng)用是整個(gè)藥物研發(fā)比較通行的辦法，不過(guò)在兒童中的需求更加迫切。目前建模國(guó)內(nèi)臨床上的應(yīng)用主要集中在一線城市兒科綜合實(shí)力強(qiáng)的醫(yī)院，因?yàn)橐仓挥羞@類(lèi)醫(yī)院才有能力做起來(lái)兒童臨床試驗(yàn)，“相信未來(lái)逐步會(huì)成為一種主流方法”。

“國(guó)外目前是在政策制定、提高企業(yè)收益、解決臨床試驗(yàn)操作難題這三方面形成了一個(gè)相對(duì)良性的閉環(huán)，使得兒童臨床試驗(yàn)的運(yùn)行較為順暢。國(guó)內(nèi)基本上都還在學(xué)習(xí)階段?！壁w立波說(shuō)，國(guó)家層面也看到了存在的問(wèn)題，近年來(lái)出臺(tái)的一系列法律法規(guī)來(lái)也確實(shí)起到了促進(jìn)和幫扶作用，但未來(lái)仍需更多時(shí)間，多方合力將兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)展好。

（文中小江為化名）