夏彩霞，姜曉文，房京州，段冬梅，蔡明鏡，楊志霞，張宏穎

河北省廊坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北廊坊 065000

2型糖尿病腎病(T2DN)臨床較常見，20%～40%的2型糖尿病患者可進展為T2DN，甚至可進展至腎衰竭，嚴重威脅患者健康[1]。目前以控制血糖、血壓、血脂及飲食運動管理為代表的綜合干預(yù)是臨床治療T2DN的主要方案，盡管可在一定程度上抑制疾病進展，減輕腎損傷，但T2DN發(fā)生、發(fā)展的機制復雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、微血管病變等多項病理生理過程，而常規(guī)干預(yù)方案效果有限[2]。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護藥物，可作用于毛細血管內(nèi)皮細胞層及基底層，改善和調(diào)節(jié)血管通透性、柔韌性[3]，近年有關(guān)此藥物在糖尿病微血管病變方面的研究逐漸增多，但其對T2DN的治療效果如何尚缺乏廣泛報道。另外，腓骨蛋白-1(Fibulin-1)是細胞外基質(zhì)糖蛋白，參與細胞成長、凋亡等生理過程[4]；生長分化因子-15(GDF-15)是應(yīng)激反應(yīng)蛋白，臨床已證實，GDF-15在血管異常新生、血管纖維化等病理損傷狀態(tài)下發(fā)揮多種作用，且其異常表達與炎癥、氧化應(yīng)激有關(guān)[5]。本研究采用羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療T2DN患者，探討羥苯磺酸鈣的抗炎及抗氧化作用，并根據(jù)血清Fibulin-1、GDF-15水平變化分析其對微血管病變的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2021年9月本院收治的T2DN患者128例作為研究對象，采用區(qū)組隨機分組法分為觀察組、對照組，每組64例。納入標準：(1)符合T2DN診斷標準[6]；(2)合并糖尿病微血管病變；(3)出現(xiàn)蛋白尿，腎小球濾過率下降。排除標準：(1)心力衰竭、腎小球腎炎、尿路梗阻、高血壓性腎損傷等造成的腎病綜合征；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)對本研究所用的藥物過敏；(4)合并消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾?。?5)長期服用腎毒性藥物；(6)合并嚴重感染性疾病。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。所有患者均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較[n(%)或

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)對照組給予基礎(chǔ)治療方案：加強健康宣教，定期監(jiān)測血糖，控制糖化血紅蛋白≤7.0%(存在低血糖風險或年齡>60歲患者控制糖化血紅蛋白在8.0%～8.5%)，通過檢測24 h尿蛋白定量、超聲心動圖、心電圖、多普勒超聲、尿常規(guī)、外周神經(jīng)病變等評估并發(fā)癥風險；控制血壓(目標為130/80 mm Hg)、血脂(甘油三酯<1.5 mmol/L、總膽固醇<5.2 mmol/L)，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，避免高嘌呤食物，戒煙限酒，每日尿量2 000 mL以上；飲食以低鈉、低脂、低糖為主，避免高蛋白飲食，遵循少食多餐原則，結(jié)合中國營養(yǎng)學會推薦的平衡膳食原則進行能量及營養(yǎng)分配，蛋白質(zhì)攝入不超過總熱量的15%、攝入量為0.6～0.8 g/(kg·d)，鈉攝入量1.5～2.3 g/(kg·d)，適當攝入ω-3脂肪酸，減少攝入反式脂肪酸、飽和脂肪酸；根據(jù)患者身體情況加強有氧運動訓練，每次30～45 min，每天1～2次，至少每周運動5 d；口服二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371)，每次500 mg，每天3次；口服纈沙坦(桂林華信制藥有限公司，國藥準字H20080820)，初始劑量每次80 mg，根據(jù)血壓控制情況調(diào)整劑量，最大劑量≤160 mg/d，每天1次；口服辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20180007)，每次20 mg，每天1次。(2)觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣(貴州天安藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20010481)，口服，每次500 mg，每天3次。兩組均治療3個月。

1.2.2實驗室指標檢測 (1)于治療前后取尿液標本3 mL，以長沙新迪醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的pf-300全自動生化分析儀檢測β2-微球蛋白(β2-MG)、微蛋白尿(mALB)、血肌酐(Scr)。(2)于治療前、后抽取患者空腹靜脈血4 mL，離心處理(離心10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min)，取上層清液置于-80 ℃待檢，以酶聯(lián)免疫法檢測血清白細胞介素(IL)-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒購自安迪生物科技有限公司；以放射免疫法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、丙二醛(MDA)，試劑盒購自北京福瑞潤澤生物技術(shù)有限公司；以雙抗體夾心化學發(fā)光法檢測血清Fibulin-1、GDF-15水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.3觀察指標 (1)臨床療效。療效評估標準參考文獻[7]，顯效：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，尿蛋白排泄率較治療前降低70%或<20 μg/min，臨床癥狀顯著緩解或消失；有效：FPG降低>30%，尿蛋白排泄率降低50%～70%，臨床癥狀有所緩解；無效：FPG降低≤30%，尿蛋白排泄率降低<50%，臨床癥狀無明顯改善?？傆行蕿轱@效率、有效率之和。(2)比較兩組治療前后腎功能指標(β2-MG、mALB、Scr)、炎癥反應(yīng)指標(IL-6、IL-18、TNF-α)、氧化應(yīng)激指標(SOD、AGE、MDA)、微血管病變指標(Fibulin-1、GDF-15)水平。(3)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、消化不良、腹瀉。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率為93.75%，高于對照組的81.25%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組總有效率比較[n(%)]

2.2腎功能指標比較 治療后兩組β2-MG、mALB、Scr水平均低于治療前(P<0.05)。治療后觀察組β2-MG、mALB、Scr水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能指標比較

2.3炎癥反應(yīng)指標比較 治療后兩組血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)。治療后觀察組血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標比較

2.4氧化應(yīng)激指標比較 治療后兩組血清SOD水平高于治療前(P<0.05)，AGE、MDA水平低于治療前(P<0.05)。治療后觀察組血清SOD水平高于對照組(P<0.05)，AGE、MDA水平低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標比較

2.5微血管病變指標比較 治療后兩組血清Fibulin-1、GDF-15水平低于治療前(P<0.05)。治療后觀察組血清Fibulin-1、GDF-15水平低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后微血管病變指標比較

2.6不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，腹痛1例，消化不良3例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.94%(7/64)；對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，消化不良2例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.81%(5/64)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.368，P=0.544)。

3 討 論

T2DN發(fā)病機制與糖代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種因素有關(guān)[8]。臨床治療原則主要包括生活管理、控制血糖及血壓、調(diào)節(jié)血脂等，基礎(chǔ)治療方案通過綜合干預(yù)可一定程度上控制疾病進展，緩解臨床癥狀，對改善患者預(yù)后有積極作用。羥苯磺酸鈣是微循環(huán)保護劑，具有改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血液流變學作用，有研究表明其對降低尿蛋白排泄有積極作用[9]。本研究采用羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療T2DN患者，發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率明顯更高，且β2-MG、mALB、Scr水平下降更明顯，有助于提高治療效果，促進腎功能恢復。分析其原因在于基礎(chǔ)治療方案可通過綜合干預(yù)控制血糖，羥苯磺酸鈣可通過抑制血小板聚集調(diào)節(jié)血液流變學，改善腎臟微循環(huán)狀態(tài)，減少兒茶酚分泌，提高毛細血管通透性，從而改善腎功能。

T2DN患者葡萄糖自身氧化作用、基礎(chǔ)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)均會導致活性氧產(chǎn)生，打破機體抗氧化防御功能與活性氧之間的平衡，在AGE與其受體相互作用、多元醇通路激活等機制下產(chǎn)生大量氧自由基，直接造成腎臟損傷及微血管損傷[10-11]。相關(guān)研究指出，炎癥反應(yīng)貫穿T2DN發(fā)生、進展的全過程，且與氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)，是導致T2DN患者蛋白尿增多的主要因素[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案可有效抑制T2DN患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷?；A(chǔ)治療方案中二甲雙胍具有抗炎作用，能增加環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，抑制核因子κB信號通路激活，從而降低炎癥因子水平，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激失衡，起到保護腎臟作用[14-15]。羥苯磺酸鈣則具有以下作用機制：(1)具有改善微循環(huán)作用，可減少由于血管內(nèi)AGE堆積造成的促炎因子；(2)通過降低血管通透性，抑制核因子κB、JAK-STAT等促炎信號通路的激活；(3)清除氧自由基，減少氧化反應(yīng)產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物堆積，糾正氧自由基代謝紊亂，同步降低氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)[16]。

微血管病變是T2DN患者常見的臨床表現(xiàn)，可進展為糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等嚴重并發(fā)癥，其中Fibulin-1、GDF-15水平可評估其病變程度。Fibulin-1是分泌型糖蛋白，其水平與血管浸潤程度有關(guān)，在糖尿病患者體內(nèi)呈高水平表達。相關(guān)研究指出，F(xiàn)ibulin-1是糖尿病患者動脈細胞外基質(zhì)蛋白變化的標志，與FPG呈正相關(guān)關(guān)系，參與糖尿病血管病變的發(fā)生及進展[17]。GDF-15是具有抑制細胞生長作用的轉(zhuǎn)化生長因子，且兼具抗氧化、抗炎作用，在機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、器官損害等病理改變或應(yīng)激狀態(tài)時，其水平代償性提高[18-19]。有研究顯示，T2DN患者血清GDF-15水平異常升高，且與mALB呈正相關(guān)關(guān)系[20]。已有研究證實炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷可增加外周動脈疾病發(fā)生風險[21]，另有報道指出糖尿病微血管病變發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷導致的脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[22]。本研究采用血清Fibulin-1、GDF-15水平評估微血管病變程度，結(jié)果證實羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案可有效改善微血管病變，推測其主要是通過改善炎癥反應(yīng)、糾正氧化應(yīng)激損傷而起作用。同時，羥苯磺酸鈣可通過降低糖尿病血液黏滯度、改善紅細胞中間脆性等調(diào)節(jié)血液流變學，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，降低纖溶酶原激活物抑制物-1及內(nèi)皮素水平，抑制血管平滑肌細胞增殖，從而改善血管功能及結(jié)構(gòu)，緩解微血管病變[23]。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明在基礎(chǔ)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣具有較高安全性。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療T2DN患者效果顯著，可通過抑制炎癥反應(yīng)、糾正氧化應(yīng)激損傷達到促進腎功能恢復、改善微血管病變的目的，且安全、可靠。需說明的是，本研究未做遠期隨訪，關(guān)于羥苯磺酸鈣聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案的遠期效果仍需臨床多中心選取病例進行隨訪研究。