田 濤，楊俊省

山東省棗莊市立醫(yī)院腫瘤科，山東棗莊 277100

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)食管癌發(fā)病率高達(dá)21/10萬(wàn)，且呈逐年升高趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)是臨床治療食管癌的主要手段之一，能通過(guò)切除癌變病灶達(dá)到治療目的，但由于食管淋巴管分布密集、引流途徑復(fù)雜，從而導(dǎo)致術(shù)后易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而致使預(yù)后較差[3]。及早確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、明確轉(zhuǎn)移情況是制訂針對(duì)性治療方案的關(guān)鍵所在。血清學(xué)指標(biāo)具有取材方便、檢測(cè)耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，是診斷惡性腫瘤的重要手段，故積極探索較為可靠的血清學(xué)指標(biāo)成為臨床熱點(diǎn)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)屬于新型腫瘤標(biāo)志物，糖類抗原-50(CA-50)是傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，胃泌素釋放肽前體(proGRP)是激素類腫瘤標(biāo)志物，三者均被用于多種惡性腫瘤診斷中，具有良好的診斷價(jià)值[4-5]。但關(guān)于三者在食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的水平變化及聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值仍未明確，本研究擬對(duì)此進(jìn)行研究，并進(jìn)行生存分析，旨在為食管癌的臨床診斷、治療方案的制訂及延長(zhǎng)患者生存周期提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2020年3月本院收治的食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者102例作為轉(zhuǎn)移組(術(shù)前無(wú)轉(zhuǎn)移，隨訪6個(gè)月發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，其中男75例，女27例；年齡27～72歲，平均(52.31±6.22)歲；病變部位：胸上段8例，胸中段62例，胸下段32例；病理類型：鱗癌91例，腺癌8例，小細(xì)胞癌3例；臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱa期59例，Ⅱb期33例。另選同期食管癌術(shù)后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者61例作為無(wú)轉(zhuǎn)移組(術(shù)前無(wú)轉(zhuǎn)移，隨訪6個(gè)月未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，其中男48例，女13例；年齡25～72歲，平均(51.56±5.89)歲；病變部位：胸上段5例，胸中段39例，胸下段17例；病理類型：鱗癌56例，腺癌4例，小細(xì)胞癌1例；臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱa期38例，Ⅱb期8例。兩組年齡、性別、病變部位、病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)胃鏡病理檢查證實(shí)為食管癌；均接受手術(shù)治療；預(yù)計(jì)生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；合并其他良惡性腫瘤者；存在心、肝、腎等其他重要臟器嚴(yán)重功能不全者；伴有急慢性感染性疾病者；存在自身免疫性疾病者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。患者及家屬均知情，并簽訂知情同意書。

1.2方法 兩組患者于入院當(dāng)日采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理，離心半徑為10 cm，離心速率為2 500 r/min，離心時(shí)間為15 min，取上清液，保存于-70 ℃恒溫冰箱內(nèi)，備用。采用購(gòu)自德國(guó)羅氏公司的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(型號(hào)為Roche Cobas E602)及其配套試劑盒檢測(cè)血清NSE、CA-50、proGRP水平，嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。所有患者均通過(guò)門診、電話或微信等方式隨訪1年，剔除失訪病例后統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.3觀察指標(biāo) (1)兩組血清NSE、CA-50、proGRP水平。(2)血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響。(3)血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。(4)不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)患者血清NSE、CA-50、proGRP水平。(5)血清NSE、CA-50、proGRP與食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性。(6)生存分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清NSE、CA-50、proGRP水平 轉(zhuǎn)移組血清NSE、CA-50、proGRP水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，見表1。

2.2血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響 由表1數(shù)據(jù)計(jì)算所有患者血清NSE、CA-50、proGRP的均值分別為22.24 ng/mL、49.81 U/mL、99.13 pg/mL，各指標(biāo)以≥均值為高水平，<均值為低高水平。危險(xiǎn)度分析顯示，血清NSE、CA-50、proGRP高水平患者發(fā)生術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別是低水平患者的3.086倍(95%CI：2.115～4.503)、11.855倍(95%CI：5.110～27.504)、2.538倍(95%CI：1.781～3.617)，均P<0.05，見表2。

表1 兩組血清NSE、CA-50、proGRP水平比較

表2 血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響(n)

2.3血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值 以轉(zhuǎn)移組作為陽(yáng)性標(biāo)本，無(wú)轉(zhuǎn)移組作為陰性標(biāo)本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清NSE、CA-50、proGRP單獨(dú)檢測(cè)診斷食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積(AUC)分別為0.735(95%CI：0.660～0.801)、0.835(95%CI：0.768～0.888)、0.815(95%CI：0.746～0.871)，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.927(95%CI：0.876～0.962)，大于各指標(biāo)單獨(dú)診斷，見表3、圖1。

表3 血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

圖1 血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

2.4不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者血清NSE、CA-50、proGRP水平 單因素方差分析顯示，不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)患者血清NSE、CA-50、proGRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度>40%的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平均高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度在20%～40%及<20%的患者(P<0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度在20%～40%的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平均高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度<20%的患者(P<0.05)?！?枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平均高于3枚、2枚、1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)，3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平均高于2枚、1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)，2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平高于1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)；轉(zhuǎn)移域數(shù)≥2個(gè)的患者血清NSE、CA-50、proGRP水平高于1個(gè)轉(zhuǎn)移域的患者(P<0.05)。見表4。

表4 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者血清NSE、CA-50、proGRP水平比較

2.5血清NSE、CA-50、proGRP與食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，血清NSE、CA-50、proGRP與食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)呈正相關(guān)(r>0,P<0.05)，見表5。

表5 血清NSE、CA-50、proGRP與食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性

續(xù)表5 血清NSE、CA-50、proGRP與食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性

2.6生存分析 隨訪1年，轉(zhuǎn)移組失訪3例。以ROC曲線獲取的血清NSE、CA-50、proGRP最佳截?cái)嘀禐榻绶譃殛?yáng)性與陰性，NSE≥21.92 ng/mL為陽(yáng)性、NSE<21.92 ng/mL為陰性，CA-50≥45.08 U/mL為陽(yáng)性、CA-50<45.08 U/mL為陰性，proGRP≥76.15 pg/mL、proGRP<76.15 pg/mL為陰性。K-M曲線分析顯示，轉(zhuǎn)移組血清NSE、CA-50、proGRP陽(yáng)性患者1年生存率低于陰性患者(Log-rankχ2=2.704、3.258、2.816，P<0.05)，見圖2。

圖2 轉(zhuǎn)移組不同血清NSE、CA-50、proGRP水平患者1年生存曲線

3 討 論

相關(guān)資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，胸段食管癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為26%，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為30%，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為34%，防治形勢(shì)極為嚴(yán)峻[6-8]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，食管癌具有術(shù)后易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，且術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者術(shù)后死亡的重要因素之一，需給予重視[9-10]。因此，積極探索較為可靠的指標(biāo)早期診斷食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于提高術(shù)后生存率具有重要意義。

NSE屬于細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，近年來(lái)有報(bào)道指出，其血清水平在肺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中呈異常升高趨勢(shì)，可作為惡性腫瘤發(fā)生的血清學(xué)標(biāo)志物[11-12]。CA-50是常規(guī)糖類抗原類腫瘤標(biāo)志物，主要在肺部、胃部、肝部、結(jié)腸、膽囊、胰腺、子宮等多種器官、組織的糖脂及高分子糖蛋白中分布，參與上述器官、組織的惡性腫瘤發(fā)生過(guò)程[13-14]。proGRP屬于胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu)，在腫瘤組織中呈高表達(dá)狀態(tài)[15]。相關(guān)研究表明，與健康者、食管良性病變患者相比，血清NSE、CA-50、proGRP在食管癌患者中的水平明顯較高，可見三者均參與食管癌發(fā)生[16-17]。在此基礎(chǔ)上，本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組血清NSE、CA-50、proGRP水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移組，且高水平患者發(fā)生術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，說(shuō)明血清NSE、CA-50、proGRP不僅參與食管癌發(fā)生過(guò)程，還會(huì)促進(jìn)術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分析其原因，主要有以下方面：(1)NSE與腫瘤生長(zhǎng)、增殖密切相關(guān)，在炎癥及腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境中，NSE會(huì)由細(xì)胞內(nèi)大量釋放出來(lái)，發(fā)揮控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，還具有上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)、加速腫瘤內(nèi)部新生血管生成的作用，從而在食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促進(jìn)作用[18]。(2)有報(bào)道顯示，細(xì)胞發(fā)生惡性病變時(shí)或激活胚胎期的轉(zhuǎn)化酶或?qū)е绿腔D(zhuǎn)化酶失活，從而促使細(xì)胞表面糖類結(jié)構(gòu)及抗原性質(zhì)改變，進(jìn)而造成糖類抗原過(guò)多合成、釋放，形成腫瘤標(biāo)志物，且隨著腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)、侵襲、擴(kuò)散，糖類抗原含量呈逐漸增加趨勢(shì)[19]。故CA-50水平在食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中顯著升高。(3)proGRP是新被發(fā)現(xiàn)的激素類腫瘤標(biāo)志物，具有調(diào)控細(xì)胞周期、減弱上皮細(xì)胞分化和成熟能力，導(dǎo)致在惡性腫瘤發(fā)展過(guò)程中腫瘤細(xì)胞由G1期轉(zhuǎn)化為S期的時(shí)間顯著縮短，從而加速癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。提示臨床可將血清NSE、CA-50、proGRP作為診斷食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清NSE、CA-50、proGRP雖然均對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定診斷價(jià)值，但仍存在較大局限性，故嘗試探討3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷，為臨床提供可靠的診斷思路。

本研究還表明，血清NSE、CA-50、proGRP水平隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)增加呈逐漸升高趨勢(shì)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)呈正相關(guān)，可見血清NSE、CA-50、proGRP還能用于評(píng)估食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、轉(zhuǎn)移數(shù)、轉(zhuǎn)移域數(shù)，有利于制訂針對(duì)性治療方案，從而控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展。此外，隨訪1年，轉(zhuǎn)移組血清NSE、CA-50、proGRP陽(yáng)性患者1年生存率低于陰性患者，說(shuō)明上述指標(biāo)血清水平還會(huì)影響生存預(yù)后。但本研究未詳細(xì)探討血清NSE、CA-50、proGRP對(duì)食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，今后需作進(jìn)一步探討與分析，以便為臨床提供更全面的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，血清NSE、CA-50、proGRP水平升高會(huì)顯著增加食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)對(duì)生存預(yù)后產(chǎn)生不利影響，這3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值較高。