陳 旭 綜述 尚攀峰 審校

(蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730030)

局限性腎癌是指2017年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期中T1～2N0M0期腎癌，臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期[1]。目前，腎切除術(shù)后仍有20%～30%的局限性腎癌患者會出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。因此，前期治療中的規(guī)范操作對于預防局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移尤為重要。當前文獻對腎癌復發(fā)危險因素的研究主要集中在解剖學、組織學、臨床因素和分子標志物方面[3]。手術(shù)方式的選擇和規(guī)范化操作可能會對腎癌的復發(fā)產(chǎn)生影響，本文對局限性腎癌術(shù)后復發(fā)與手術(shù)相關因素的最新研究進展進行文獻總結(jié)。

1 腎切除術(shù)對復發(fā)的影響

局限性腎癌的手術(shù)方式主要有根治性腎切除術(shù) (radical nephrectomy，RN) 和腎部分切除術(shù) (partial nephrectomy，PN)。歐洲泌尿外科協(xié)會指南推薦PN是治療T1a腎癌的金標準[4]。對于T1b和T2期腎癌手術(shù)方式，目前沒有統(tǒng)一標準。不同醫(yī)生選擇的手術(shù)方式存在差異，不同手術(shù)方式的治療效果和復發(fā)風險的研究結(jié)果很多，但尚未有明確定論。

1.1 T1期腎癌PN或RN后復發(fā)情況

RN和PN治療T1a期腎癌的治療效果相當，復發(fā)結(jié)果類似，但RN可能會增加慢性腎臟病的風險[5～8]。Lai等[9]對86例PN(48例)或RN(38例)T1期腎癌進行平均43.5月的隨訪，2組總生存期(P=0.29)和無復發(fā)生存期(P=0.29)差異無顯著性，該研究未將T1期腎癌進行分層研究，T1a期腎癌和T1b期腎癌復發(fā)是否有差異，未能得到體現(xiàn)。Jiang等[10]納入16項研究，包含33 117例T1b期腎癌的meta分析顯示，5年無復發(fā)生存的2349例中，RN(1854例)和PN(495例)差異無統(tǒng)計學意義(χ2=7.22，P=0.20)，10年無復發(fā)生存期差異無顯著性(χ2= 6.77，P= 0.97)，提示對T1b期腎癌行PN也能獲得與RN相似的預后結(jié)果。目前，對于T1期腎癌手術(shù)方式和復發(fā)之間的關系，大多研究關注于PN和RN后復發(fā)的差異，對復發(fā)原因關注較少。Kreshover等[11]對360例T1期腎癌行PN進行分層(T1a期302例，T1b期58例)，經(jīng)過5年隨訪，T1a期腫瘤復發(fā)率為1.7%(5/302)，T1b期為 5.2%(3/58)，復發(fā)的8例病理類型均為透明細胞癌，且Fuhrman分級均高于Ⅱ級。目前的研究[7～9]證實T1期腎癌PN可以保護術(shù)后腎功能，但對T1b期腎癌患者手術(shù)方式的選擇應進一步探究病理類型、Fuhrman分級、臨床分期等因素對復發(fā)的影響，根據(jù)評估結(jié)果再選擇合理的手術(shù)方式?？紤]到PN可以獲得和RN一樣的治療效果，且能保留較好的術(shù)后腎功能，我們建議應該對T1a期腎癌和低風險T1b期腎癌行PN治療。

1.2 T2期腎癌PN或RN后復發(fā)情況

對于T2期腎癌，目前臨床多采用RN。近年來，PN技術(shù)日益成熟，PN治療T2期腎癌的比例逐年增加[12]。PN治療腎癌的基本原則是保證切緣陰性，同時盡可能多地保留有功能的腎實質(zhì)。剩余腎臟將長期保留腎功能，從而改善新陳代謝和心血管功能[13]。PN是否在T2期腎癌中保持優(yōu)勢，目前仍存在爭議。Mir等[14]對T2期腎癌行PN和RN的療效進行meta分析，4項研究對T2期腎癌行PN(n=212)與RN(n=1792)進行比較，與RN比較，PN能更好地保護術(shù)后腎功能(P=0.001)，且PN 復發(fā)率(RR=0.61，P=0.004)和腫瘤特異性死亡率(RR= 0.65，P=0.03)均較低，表明對于T2期腎癌，PN也是一種可行的治療選擇。然而，臨床T2期腎癌選擇手術(shù)治療時，除考慮切除腫瘤和保留腎功能之外，還應考慮發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥的風險。Li等[15]對T2期腎癌行PN和RN的療效進行meta分析，11項納入19 281例T2期腎癌(PN 1146例，RN 18 135例)，PN 術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的可能性更高(RR=1.96，P<0.001)，即T2期腎癌行PN術(shù)后會發(fā)生更多的并發(fā)癥。因此，外科醫(yī)生在選擇PN時應權(quán)衡潛在的生存優(yōu)勢和更高的術(shù)后并發(fā)癥風險。

隨著外科技術(shù)和醫(yī)生經(jīng)驗的進步，特別是達芬奇機器人腹腔鏡技術(shù)的推廣應用，T2期及以上的腎癌可以通過PN成功切除[16]。但T2期腎癌PN和RN術(shù)后復發(fā)是否有差異，目前還沒有統(tǒng)一的定論。De Saint Aubert術(shù)后等[17]對130例T2期(PN組49例，RN 組81例)進行平均42 個月隨訪，2組總體生存率(P=0.55)、無復發(fā)生存率(P=0.55)和特異性生存率(P=0.24)差異均無顯著性，認為手術(shù)類型(PN 與 RN)和復發(fā)無關。徐虎等[18]總結(jié)593例T1～2N0腎癌(T1期398例，T2期195例)行PN的復發(fā)情況，平均隨訪36個月，12例(T1期5例，T2期7例)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，T分期(P=0.001)、Fuhrman等級(P=0.022)和腫瘤壞死(P=0.001)與術(shù)后復發(fā)顯著相關。許多研究[19～21]也得到了相似的結(jié)論。這些研究表明，復發(fā)多與腫瘤本身的特異性相關，與手術(shù)方式無關。盡管 T2期腎癌的臨床表現(xiàn)和病理特征存在差異，但在控制組織學類型、腫瘤分級和腫瘤分期后，手術(shù)方式不能影響腫瘤復發(fā)。

T2期腎癌在選擇PN時，應考慮患者的個體因素和腎癌的特異性。我們認為PN與RN治療T2期腎癌，在腫瘤治療效果相近、復發(fā)無差異，且PN能更好地保護術(shù)后腎功能的情況下，手術(shù)方法的選擇應取決于外科醫(yī)生的經(jīng)驗。到目前為止，T2期腎癌行PN和RN，復發(fā)差異還未形成明確的共識，因此，需要進一步的研究驗證兩者的復發(fā)結(jié)局。

2 微創(chuàng)手術(shù)與開放手術(shù)對復發(fā)的影響

手術(shù)技術(shù)的進展旨在降低圍術(shù)期并發(fā)癥風險，同時優(yōu)化治療效果。近年來，微創(chuàng)手術(shù)在RN和PN中的應用越來越廣泛[6]。微創(chuàng)和開放腎切除術(shù)的比較主要集中在術(shù)后腎功能和術(shù)后療效[22]。Auffenberg等[23]評估5150例(2088例開放手術(shù)，3062例微創(chuàng)手術(shù))腎切除的預后情況，2種術(shù)式總生存期(P=0.304)和疾病特異性生存期(P=0.974)差異無顯著性。Mukkamala等[24]研究417例微創(chuàng)PN的術(shù)后長期生存結(jié)局，結(jié)果顯示復發(fā)與手術(shù)技術(shù)因素無關(P=0.81)?？梢姡瑹o論微創(chuàng)還是開放腎切除術(shù)，術(shù)后復發(fā)差異無顯著性。Tam等[25]將開放(n=190)和微創(chuàng)(n=190)PN患者的預后情況進行傾向性匹配分析，結(jié)果顯示開放手術(shù)患者復發(fā)率更高(P=0.01)，開放手術(shù)與復發(fā)風險增加相關(OR=3.88，P=0.009)，微創(chuàng)手術(shù)可降低復發(fā)風險。Golombos等[26]評估微創(chuàng)RN對腎癌患者療效的影響，與開放手術(shù)(n=10739)相比，微創(chuàng)手術(shù)(n=1776)在降低住院死亡風險(P=0.04)、減少深靜脈血栓形成(P=0.002)、減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生(P<0.001)和縮短住院時間(P<0.001)等方面更有優(yōu)勢。在這些研究中，微創(chuàng)技術(shù)顯示較好的術(shù)后療效和較低的復發(fā)風險，但這些研究存在疾病特異性變量不足，回顧性數(shù)據(jù)的選擇偏倚和相對有限樣本量等局限性。目前，微創(chuàng)腎切除術(shù)因出血少、住院時間短、術(shù)后恢復快等優(yōu)點，已成為臨床局限性腎癌的標準術(shù)式[27]。盡管如此，對于較為復雜的腎癌患者，預期缺血時間較長、腫瘤切除存在難度，或者難度較大的腎臟重建，開放術(shù)式依然是一種有價值的方法[28]。

3 手術(shù)入路對復發(fā)的影響

腎癌手術(shù)主要有2種入路：腹膜后間隙入路和經(jīng)腹腔入路。Yin等[29]對腹腔鏡經(jīng)腹膜后間隙入路(n=58)和經(jīng)腹腔入路(n=58)行RN治療大體積腎癌(直徑>7 cm)的療效進行對比，經(jīng)腹膜后間隙入路更適合腎臟后位腫瘤，療效與經(jīng)腹腔入路相當(P=0.569)，但經(jīng)腹膜后間隙入路手術(shù)時間短(P=0.001)，術(shù)中出血量少(P=0.001)，住院時間短(P=0.005)，安全性高于經(jīng)腹腔入路。然而Arora等[30]采用多中心研究對腹膜后間隙入路(n=99)和經(jīng)腹腔入路(n=394)PN進行評估，2組手術(shù)時間(P=0.6)、熱缺血時間(P=0.6)、手術(shù)切緣陽性發(fā)生率(P=0.95)、術(shù)中并發(fā)癥(P=0.99)、術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.6)和腎小球濾過率變化(P=0.7)等方面差異無統(tǒng)計學意義。最近2項研究也得出相同或相似的結(jié)果[31，32]?？偟膩碚f，2種路徑都可以提供最佳的手術(shù)質(zhì)量以及長期治療效果。

關于腎癌手術(shù)入路與復發(fā)的關系，目前研究傾向于入路對復發(fā)結(jié)局影響較小。Choi等[33]比較經(jīng)腹腔PN(n=310)和腹膜后PN(n=213)治療直徑≥4 cm腎癌的復發(fā)情況，復發(fā)僅發(fā)生在經(jīng)腹腔PN患者中，表現(xiàn)為1例局部復發(fā)和3例遠處轉(zhuǎn)移，兩者復發(fā)率(P=0.80)差異無顯著性。同樣，Ha等[34]比較經(jīng)腹膜后間隙RN(n=108)與經(jīng)腹腔RN(n=472)治療T1～2N0M0腎癌的腫瘤學療效，2組5年總體生存期(P=0.669)和無復發(fā)生存期(P=0.244)差異無顯著性，即不同手術(shù)入路對術(shù)后復發(fā)無明顯影響。腹膜后入路因較早顯露腎蒂、能快速處理腎動脈和腎靜脈、操作過程對腹腔臟器干擾小、術(shù)中損傷小等[31]優(yōu)點，在我國臨床上應用更為廣泛。此外，經(jīng)腹腔途徑可能會增加腸道損傷的風險，尤其有腹部手術(shù)史的患者可能存在嚴重粘連，難以通過標準的腹腔鏡技術(shù)處理或解除，腹膜后間隙入路可以很容易地進入后腎門結(jié)構(gòu)和腎臟后外側(cè)表面，通過腹膜后接近后部腫瘤，從而避免這些問題[35]。但腹膜后間隙入路存在手術(shù)空間有限、解剖標志不清、腹膜脂肪干擾、病灶暴露困難等缺點，對一些血供豐富、與周圍組織粘連緊密的大體積腎癌的處理比較困難[29]。泌尿外科醫(yī)生均應掌握2種腹腔鏡手術(shù)入路技巧，根據(jù)腫瘤的位置、大小以及患者是否有腹部手術(shù)史，選擇最合適的入路。經(jīng)腹腔入路更多用于前部腫瘤，腹膜后間隙入路更多用于后部腫瘤或之前接受過腹部手術(shù)可能不適合經(jīng)腹腔手術(shù)的前部腫瘤。這2種技術(shù)的差異對腫瘤復發(fā)的影響未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義，需要大規(guī)模，良好設計，隨訪時間長的隨機對照研究來驗證腎癌不同手術(shù)入路結(jié)局之間的差異，為局限性腎癌的手術(shù)入路選擇提供更充分的證據(jù)。

4 手術(shù)切緣對復發(fā)的影響

對于局限性腎癌，無論是RN還是PN，均有術(shù)后切緣陽性的報告，RN后切緣陽性率0.8%～2.3%，PN切緣陽性率1.3%～7%[36]。手術(shù)切緣陽性與腫瘤復發(fā)的關系一直存在爭議[37]。

4.1 RN后切緣陽性與復發(fā)的關系

切緣陽性意味著腫瘤組織未徹底切除，可能會引起局部復發(fā)。Abu-Ghanem等[38]分析714例RN切緣陽性的預測因素及其對生存率和復發(fā)部位的影響，17例切緣陽性，經(jīng)過5年隨訪，其中15例出現(xiàn)局部復發(fā)，切緣陽性與局部復發(fā)(P<0.001)有關。這項研究的結(jié)果強調(diào)了手術(shù)切緣作為RN術(shù)后預后因素的重要性，即切緣陽性患者是輔助治療或手術(shù)后更仔細、更徹底隨訪的潛在群體。Morris等[39]評估485例RN后切緣陽性對無復發(fā)生存時間的影響，切緣陽性和陰性患者隨訪3年復發(fā)率(P=0.01)和5年復發(fā)率(P=0.01)差異有顯著性，即切緣陽性與較短的術(shù)后無復發(fā)生存時間有關，RN后手術(shù)切緣陽性是術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。這些結(jié)果表明，RN后切緣陽性患者的復發(fā)率高于術(shù)后切緣陰性患者，切緣陽性嚴重影響患者術(shù)后的生存質(zhì)量，對術(shù)后切緣陽性患者應該提供嚴密的監(jiān)測計劃，掌握其預后情況。

4.2 PN后切緣陽性與復發(fā)的關系

PN的風險之一是增加手術(shù)切緣陽性的可能性，部分學者[40，41]認為手術(shù)切緣可能會增加腎癌局部復發(fā)的風險，Kang等[42]認為PN后切緣陽性對復發(fā)無顯著影響。Antic 等[43]探討PN切緣陽性與局部復發(fā)的關系，406例PN中，61例切緣陽性，經(jīng)過平均33個月隨訪，4例局部復發(fā)，切緣陰性患者中6例局部復發(fā)，在手術(shù)切緣陰性但仍復發(fā)的腎癌患者中，以Fuhrman分級Ⅲ、Ⅳ級和更高階段的T2a和T3a腫瘤為代表，這些腫瘤中腎癌的病理類型、腫瘤的分級和分期對復發(fā)的影響可能比切緣狀態(tài)更重要。這些研究表明切緣陽性對腎癌PN后的復發(fā)影響有限，與腎癌患者的腫瘤病理類型、分期、分級有關，說明腎癌術(shù)后的復發(fā)更多地取決于腫瘤本身的特異性。Petros等[44]評價單中心34例切緣陽性的預后結(jié)局，在 62 個月的中位隨訪期間發(fā)生原位復發(fā) (n=4)、局部復發(fā) (n=4) 和轉(zhuǎn)移 (n=5)；切緣陽性患者的總生存期(P=0.001)、局部無復發(fā)生存期 (P=0.003)和無轉(zhuǎn)移生存期(P=0.018)均明顯短于切緣陰性患者。因此，在術(shù)中實現(xiàn)腫瘤的完全切除，保證切緣陰性可以改善患者的預后。PN術(shù)后切緣陽性增加有不良病理特征患者術(shù)后復發(fā)的風險[45]。Fuhrman Ⅲ～Ⅳ級的高危腎癌中，手術(shù)切緣陽性與復發(fā)風險的增加有關，但在低風險腎癌中相關性不明顯[6]。可見，術(shù)后切緣陽性和腎癌組織學高危因素對腎癌術(shù)后復發(fā)有協(xié)同促進作用，處理這種高危腎癌之前應制定詳細的手術(shù)方案，術(shù)中應精細操作，避免切緣陽性狀態(tài)，術(shù)后應密切監(jiān)測復發(fā)情況。

無論是RN還是PN，手術(shù)的基本原則是完全切除腫瘤，組織周圍應有清晰的正常實質(zhì)邊緣。手術(shù)切緣的重要性已被證實，邊緣正常是降低局部復發(fā)風險的標準技術(shù)[46]。手術(shù)切緣雖然不是手術(shù)的重要目標，但在許多情況下，因為組織扭曲或?qū)嵸|(zhì)回縮，可能會造成人為的病理切緣陽性。因手術(shù)切開腫瘤包膜或侵犯腫瘤包膜，導致切緣陽性的患者，局部復發(fā)的風險可能要高得多。因此，術(shù)者在PN時應切除1 cm以上的正常腎實質(zhì)，以避免無意中造成切緣陽性[47]。對切緣陽性患者，尤其是有高風險腎癌患者，必須進行積極的術(shù)后監(jiān)測，以便評估或者再次干預患者的預后。因此，了解手術(shù)切緣陽性的危險因素及其與術(shù)后復發(fā)的關系有助于臨床醫(yī)生評估切緣對腎切除術(shù)后預后的影響，可用于改進治療方案。

5 淋巴結(jié)清掃術(shù)對復發(fā)的影響

腎癌可以通過血液和淋巴途徑遠處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃術(shù)(lymph node dissection，LND)能否改善局限性腎癌的預后目前尚未有定論[48]，但在局部晚期腎癌 (cT3～4NxM0) 中能提供更好的療效和長期存活率[49]。Dell’Oglio等[50]對2010例局限性腎癌行PN(n=968)或 RN(n=1042)進行平均68個月的隨訪，36例(1.8%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤大小是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯的預測因素(P<0.001)，提示在有淋巴結(jié)侵犯或轉(zhuǎn)移風險的前提下，腫瘤較大的患者仍然可能受益于LND。對于那些表現(xiàn)不利病理特征(高 Fuhrman 分級、肉瘤樣變或腫瘤壞死)的患者，也可以考慮 LND[51]。Capitanio等[52]認為在T1～T2期、臨床淋巴結(jié)陰性、無不良臨床和病理特征的患者中，LND的作用有限，在減少疾病復發(fā)或提高生存率方面沒有優(yōu)勢，即LND對局限性腎癌術(shù)后復發(fā)無明顯的改善意義。Feuerstein等[53]分析LND在524例巨大腎腫瘤(直徑>7 cm)中的作用，334例行LND，結(jié)果顯示無論是否接受LND，兩者5年無復發(fā)生存期(P=0.4)和總生存(P=0.3)差異無顯著性，且LND不是復發(fā)(P=0.09)和生存(P=0.3)的預測因素。到目前為止，LND對局限性腎癌預后的益處仍然存在爭議。這些研究表明LND聯(lián)合腎切除術(shù)不會增加并發(fā)癥或死亡率，但無法證明其延長生存期或無進展生存期的有效性。目前的研究表明LND對局限性腎癌的術(shù)后復發(fā)無顯著意義，但需要更多的相關研究來支持這一論斷。

6 總結(jié)與展望

腎切除術(shù)是一個復雜而精細的過程，對術(shù)后患者的生存質(zhì)量和復發(fā)結(jié)局非常重要。對于臨床醫(yī)生而言，避免因治療措施造成患者生存質(zhì)量下降是選擇手術(shù)方式要考慮的問題，然而臨床上往往對這一問題不夠重視。上述的這些問題對臨床醫(yī)生在治療局限性腎癌手術(shù)方式的選擇以及手術(shù)操作規(guī)范提供一定的幫助。此外，腎癌的術(shù)后復發(fā)和腫瘤的特異性有很大關系，尤其和病理、分期、分級密切相關，提示我們在選擇手術(shù)方式的時候要考慮這些因素的影響。手術(shù)引起復發(fā)的危險因素可能不僅僅體現(xiàn)在上述的這些方面，更多的相關因素仍然需要大量的研究來總結(jié)驗證。