施文娟 張妍 李彩東

肝纖維化是各種慢性肝病進展至肝硬化過程的中間環(huán)節(jié)，其發(fā)生隱匿，大多數(shù)患者發(fā)展至肝纖維化甚至肝硬化時常無特異性癥狀[1]。因此，及時發(fā)現(xiàn)進展期肝纖維化是慢性肝病管理的關(guān)鍵步驟[2]。目前評價肝纖維化的金標準仍為肝臟穿刺組織學(xué)活檢(簡稱肝活檢)，但因有創(chuàng)性、取樣誤差、觀察者誤差和不宜動態(tài)觀察等原因，限制其在臨床中的廣泛應(yīng)用[3]。血清肝纖維化指標透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢ NP)、Ⅳ型膠原(ⅣC)聯(lián)合檢測對肝纖維化具有一定的診斷價值，但對于ALT<2倍正常值上限(2×ULN)慢性乙型肝炎(CHB)患者是否具有診斷價值值得探討。約登指數(shù)是一個基于受試者工作特征(ROC)曲線測試總體表現(xiàn)的總結(jié)指數(shù)，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[4]。本研究采用約登指數(shù)確定各肝纖維化指標的最佳截斷值，探究肝纖維化指標對ALT<2×ULN CHB患者肝纖維化程度的診斷價值。

對象與方法

1.對象：回顧性收集2017年1月～2019年5月于我院住院的CHB患者91例，其中男58例，女33例，年齡17～63歲，平均年齡(36.0±10.8)歲。納入標準：(1)符合2015年中華醫(yī)學(xué)會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中關(guān)于CHB的診斷標準[5]；(2)總膽紅素(TBil)水平正常且ALT<2×ULN；(3)BMI<28 kg/m2；(4)HBV-DNA檢測結(jié)果陽性；(5)未接受過抗病毒及降酶藥物治療。排除標準：(1)酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎、重疊其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病及肝硬化；(2)先天遺傳性疾病。所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：收集所有患者一般資料、實驗室檢查結(jié)果[WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、ALT、AST、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝纖維化指標(HA、LN、PⅢ NP、ⅣC)、乙型肝炎病毒血清學(xué)標志物(HBV-M)]及肝活檢結(jié)果。以肝活檢為金標準，將纖維化程度≥S2定義為顯著纖維化，反之為無明顯纖維化；將炎癥分級≥G2定義為中度炎癥，反之為輕度炎癥。根據(jù)肝活檢結(jié)果，按照炎癥分級將91例患者分為輕度炎癥組(

結(jié) 果

1.各組患者一般資料比較：輕度炎癥組61例患者中男42例，女19例，平均年齡(34.4±10.1)歲；中度炎癥組30例患者中男16例，女14例，平均年齡(38.5±12.6)歲，兩組患者性別及年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。無明顯纖維化組69例患者中男45例，女24例，平均年齡(35.4±10.1)歲；明顯纖維化組22例患者中男13例，女9例，平均年齡(37.7±12.9)歲，兩組患者性別及年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.各組患者實驗室檢查結(jié)果比較：中度炎癥組患者ALT、AST、GLO和HBeAg陽性率均顯著高于輕度炎癥組(P<0.05)，見表1。明顯纖維化組患者AST、GLO和HBeAb陽性率顯著高于無明顯纖維化組，WBC計數(shù)及PLT計數(shù)均低于無明顯纖維化組(P<0.05)，見表2。各組其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 輕度炎癥組與中度炎癥組患者實驗室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

表2 無明顯纖維化組與明顯纖維化組患者實驗室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

3.無明顯纖維化組與明顯纖維化組患者肝纖維化指標水平比較：明顯纖維化組患者HA及ⅣC水平均高于無明顯纖維化組(P<0.05)，而兩組其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 無明顯纖維化組與明顯纖維化組患者肝纖維化指標水平比較[M(P25,P75)]

4.肝纖維化指標診斷顯著肝纖維化的預(yù)測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示,HA、ⅣC預(yù)測顯著肝纖維化的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.674、0.660，約登指數(shù)取值0.33、0.38時，最佳截斷值分別為121.1 ng/ml、28.7 ng/ml，對應(yīng)敏感度分別為36.4%、72.7%，特異度分別為96.9%、65.6%。見表4。

表4 肝纖維化指標診斷顯著肝纖維化的預(yù)測價值

討 論

肝纖維化是CHB向肝硬化、肝細胞癌發(fā)展的重要階段,及時準確地評估肝纖維化程度，對慢性HBV感染患者的早期干預(yù)、治療及預(yù)后具有重要的臨床意義[6]。目前診斷肝纖維化的主要方法仍以肝活檢為主，但此方法無法普及。近年來瞬時彈性成像檢測肝纖維化的方法成為研究熱點，但因設(shè)備昂貴等原因限制其廣泛應(yīng)用[7]。肝纖維化4項是臨床常見的評價肝纖維化的方法之一。歐曉娟等[8]認為患者的肝組織炎癥程度對血清肝纖維化指標(HA、ⅣC、PⅢ NP)水平可造成影響，采用偏相關(guān)分析控制炎癥因素的影響后，只有HA和ⅣC與肝纖維化程度顯著相關(guān)。周麗娜等[9]研究發(fā)現(xiàn)PⅢ NP、ⅣC與肝臟病理纖維化分期有一定的相關(guān)性。余曉春等[10]通過閱讀大量文獻，對HA、IV-C、APRI及基于4因子的肝纖維化指數(shù)(Fib-4)這4個血清學(xué)指標進行檢測，以評估其對CHB后肝纖維化的診斷效果,結(jié)果證實HA、IV-C，APRI及Fib-4 均與CHB后肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展呈明顯的正相關(guān)。本研究結(jié)果亦顯示，肝纖維化指標HA、ⅣC與肝臟纖維化程度有關(guān)；HA、ⅣC診斷ALT<2×ULN CHB患者顯著肝纖維化的AUC分別為0.674、0.660，當二者的最佳截斷值為121.1 ng/ml、28.7 ng/ml時，其敏感度分別為36.4%、72.7%，特異度分別為96.9%、65.6%，說明HA、ⅣC對診斷CHB肝纖維化有較高的臨床價值，可反映ALT<2×ULN CHB患者是否伴有顯著肝纖維化，適用于對治療指征的初步篩查和隨訪管理，更適合在基層醫(yī)院推廣。

本研究的不足之處:由于樣本量較小，因此未能將HBeAg陽性與陰性、不同年齡段、ALT正常與1～2×ULN患者分組進行研究，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚，需進一步擴大樣本量研究。