陳一凡 李 雁 郭 楠 劉 錦 曾燕鵬 陳 瑜

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院急診科，北京 100700

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）是由各種肺內(nèi)外因素引發(fā)的急性、進(jìn)行性加重的彌漫性炎癥性肺損傷，臨床主要表現(xiàn)為呼吸窘迫及進(jìn)行性、頑固性低氧血癥[1]。自2012 年柏林定義取消ALI 概念，而以氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）劃分輕、中、重度ARDS[2]以來，其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍處于不斷修正完善的過程[3]。2015、2017 年國際上則又根據(jù)兒童及新生兒特點分別制定并發(fā)布了兒童急性呼吸窘迫綜合征（pediatric acute respiratory distress syndrome，pARDS）、新生兒急性呼吸窘迫綜合征（neonatal acute respiratory distress syndrome，nARDS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，與成人ARDS 相區(qū)別。ARDS 臨床試驗隨之陸續(xù)開展，根據(jù)“實施地注冊”原則[6]，臨床試驗項目在我國開展者于2007 年后均應(yīng)在中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）進(jìn)行注冊。此作為推動臨床試驗透明化、提高臨床試驗質(zhì)量及安全性的重要舉措之一[7]，注冊登記也日益受到臨床研究人員關(guān)注，其對保障臨床試驗安全性、提升研究質(zhì)量具有重要意義，也可為未來研究方向提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“急性肺損傷”“ALI”“急性呼吸窘迫綜合征”“ARDS”為檢索詞，檢索ChiCTR 自建庫至2021 年6 月30 日注冊的所有項目。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 在ChiCTR 登記的注冊信息中明確干預(yù)對象為ALI/ARDS。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)注冊；②未提交倫理批件。

1.3 資料采集

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合條件的項目，錄入項目注冊信息。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）參考改良的Jadad 評分量表[8-9]條目進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

由2 名研究者獨立篩選，經(jīng)交叉核對后，進(jìn)行頻數(shù)、頻率統(tǒng)計及圖表繪制。

2 結(jié)果

2.1 注冊項目概況

共得注冊項目96 項，約占2021 年6 月30 日前ChiCTR 總注冊試驗數(shù)量（47 103 項）的0.20%。除3 項未明確指出研究對象的年齡范圍，其余93 項中涉及18 歲以下人群的共27 項（29.03%），包含pARDS、nARDS 臨床試驗12 項（12.90%）。

2.2 項目注冊年度

注冊最早者為2008 年12 月31 日注冊的《經(jīng)無創(chuàng)正壓通氣吸入肺腔通氣液對急性肺損傷干預(yù)的多中心隨機對照研究》。此后，相關(guān)項目注冊數(shù)量逐步上升，截至2021 年6 月30 日已有14 項相關(guān)研究進(jìn)行注冊。見圖1。

圖1 注冊時間及數(shù)量統(tǒng)計圖

2.3 主要研究單位地區(qū)分布

全國18 個省份/直轄市均已組織開展該領(lǐng)域相關(guān)項目，以山東、上海為主要研究單位的項目居多，分別有12 項（各占12.50%）。見表1。

表1 主研單位地區(qū)分布

2.4 研究單位數(shù)量

以76 項單中心試驗為主（79.17%），除3 項僅描述為“多中心試驗”而未明確中心數(shù)量的注冊項目外，以《肺表面活性物質(zhì)治療嬰幼兒中重度急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究》及《西維來司他鈉治療ARDS 患者有效性及安全性多中心臨床研究》為實施單位數(shù)量最多的兩個項目，均涉及12 所參與單位。

2.5 研究類型

包括42 項干預(yù)性研究、46 項觀察性研究、4 項診斷試驗、3 項基礎(chǔ)科學(xué)研究及1 項預(yù)后研究，最多者為隨機平行對照試驗數(shù)量。見表2。

表2 納入研究類型

2.6 研究樣本量

除4 項未說明樣本量外，其他92 項共預(yù)計招募樣本23 310 例，包含干預(yù)性研究5 312 例（樣本量：9～620 例）、觀察性研究17 288 例（樣本量：25～5 000 例）、診斷試驗340 例（樣本量：90～150 例）、基礎(chǔ)科學(xué)研究340 例（樣本量：60～200 例）、預(yù)后研究30 例。見圖2。

圖2 注冊項目樣本量統(tǒng)計情況

2.7 RCT 質(zhì)量評價

根據(jù)改良的Jadad 評分量表條目對41 項RCT 隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法使用情況進(jìn)行質(zhì)量評價。見表3。

表3 納入RCT 質(zhì)量評價

2.8 病因或合并其他疾病

對ALI/ARDS 發(fā)病原因或合并其他疾病做出描述者共44 項，出現(xiàn)2 次及以上的主要包括膿毒癥、外科手術(shù)后、外傷或創(chuàng)傷、主動脈夾層、體外循環(huán)術(shù)后、感染性休克等。

2.9 干預(yù)措施

①中西醫(yī)結(jié)合治療：6 項前瞻性RCT 分別采用通腑瀉肺法、疏風(fēng)解毒膠囊、電針、宣白承氣湯、復(fù)蘇合劑（溫腎潛陽法）、血必凈注射液結(jié)合西醫(yī)治療干預(yù)。②西藥治療：以烏司他?。? 項）、西維來司他鈉（2 項）干預(yù)較多。③西醫(yī)非藥物治療：以俯臥位通氣（5 項）、體外膜式氧合、無創(chuàng)通氣、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、呼吸末正壓（各3 項）及連續(xù)性血液濾過、經(jīng)鼻高流量氧療（各2 項）干預(yù)較多。④4 項pARDS、nARDS 相關(guān)試驗：分別采用肺表面活性物質(zhì)、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、甲潑尼龍及血液濾過干預(yù)。

2.10 標(biāo)本采集與指標(biāo)觀測

76 項試驗指出需采集患者標(biāo)本，其中僅取血液標(biāo)本的項目57 項，僅取支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）標(biāo)本的項目2 項，兼取血液與BALF 標(biāo)本的項目14 項，另有取唾液、痰液及口腔分泌物標(biāo)本者。觀測結(jié)局指標(biāo)中出現(xiàn)頻次較高的指標(biāo)見表4，評分量表類指標(biāo)除表4 中所列3 項外，其余僅出現(xiàn)1 次故未列出。

表4 高頻觀測結(jié)局指標(biāo)

3 討論

3.1 注冊數(shù)量趨增，質(zhì)量尚需加強

與2008—2017 年每年注冊數(shù)量比較，2018 年以后，每年在ChiCTR 注冊的ALI/ARDS 項目皆超過10 項，這與國內(nèi)學(xué)者臨床試驗注冊登記的意識日益加強及2017 年起美國臨床試驗注冊中心不再直接接受不在美國進(jìn)行的臨床試驗項目注冊，指出僅在中國實施的臨床試驗應(yīng)在ChiCTR 注冊[6]有關(guān)。注冊質(zhì)量方面，除未提交倫理審查批件的項目外，尚存在研究對象年齡范圍、樣本量、研究單位數(shù)量等信息缺失問題。針對干預(yù)性RCT，隨機序列產(chǎn)生方面，有4 項研究僅描述“隨機”，但未明確具體方法；隨機化分配隱藏方面，僅26.83%的項目采用了能使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的恰當(dāng)措施，70.73%僅說明隨機序列生成法而未說明隨機分配隱藏法，不恰當(dāng)?shù)姆椒▌t體現(xiàn)為由臨床醫(yī)生進(jìn)行隨機分配，不能避免分組的可預(yù)測性；盲法使用方面，僅有1 項研究表明為“雙盲”試驗，且未在注冊信息中明確其實施方法，其余40 項均未說明盲法的使用情況。同時，就研究單位數(shù)量而言，79.17%的單中心試驗仍占據(jù)多數(shù)，而在20.83%的多中心試驗中，涉及5 所及以上研究單位共同開展臨床試驗的項目僅有6 項；主要研究單位所在地也具有不均衡性，多處于醫(yī)療及經(jīng)濟條件較為發(fā)達(dá)的地區(qū)。因此，亟須以優(yōu)勢地區(qū)帶動其他區(qū)域協(xié)同發(fā)展，開展多中心、大樣本量臨床試驗，以便研究結(jié)論獲取更高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持。

3.2 發(fā)病原因復(fù)雜，干預(yù)措施多樣

ARDS 的發(fā)病原因一般可分為肺內(nèi)源性和外源性因素。有研究指出，不同病因引發(fā)的ARDS 在多方面存在差異，且針對ARDS 原發(fā)病的治療常決定患者的預(yù)后[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，44 個項目涉及的發(fā)病原因或合并病中，除作為ARDS 主要病因的膿毒癥[12]外，其他病原體感染、創(chuàng)傷、外科術(shù)后、胰腺炎等病因也受到研究者關(guān)注。目前尚無針對ARDS 的特效治療手段，除積極治療原發(fā)病外，仍以限制潮氣量與呼吸末正壓[13]的保護(hù)性肺通氣策略、俯臥位通氣等呼吸支持治療作為具有較高級別證據(jù)支持的主要干預(yù)措施[14]。藥物治療方面則包括對抗炎藥、肺泡表面活性物質(zhì)、抗凝或纖溶藥、抗氧化藥及神經(jīng)肌肉阻斷劑等臨床應(yīng)用研究[15]。本研究顯示，注冊項目包含初步應(yīng)用非常規(guī)藥物作為干預(yù)手段的臨床試驗，同時還對通氣策略的優(yōu)化完善及新型通氣設(shè)備的使用、體外膜式氧合應(yīng)用時間與方式等非藥物療法開展更細(xì)化的研究。中西醫(yī)結(jié)合治療在降低病死率、改善臨床表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)等方面也體現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力[26]，注冊項目現(xiàn)主要針對ARDS 患者辨證施予中藥復(fù)方，但項目數(shù)量仍偏少。隨著越來越多臨床及實驗研究同時證實中醫(yī)藥可有效干預(yù)ARDS[17-18]，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在防治ARDS 方面可能發(fā)揮的效果及機制值得進(jìn)一步研究。

3.3 結(jié)局指標(biāo)豐富，核心指標(biāo)待建

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前研究者關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)與Porter’s結(jié)局層次[19]描述的三層結(jié)構(gòu)具有較高的契合性，如住院生存率、7 天生存率等與第一層第一級的“生存率”相對應(yīng)；癥狀改善度、生命體征、氧合指數(shù)與舒適度評分、臨床狀態(tài)評分等指標(biāo)與第一層第二級的“達(dá)到或維持健康或恢復(fù)程度”相對應(yīng)；機械通氣時間、疾病臨床改善所需時間等指標(biāo)與第二層第一級的“恢復(fù)時間”相對應(yīng)；鎮(zhèn)痛劑使用量、血管活性藥物用量等指標(biāo)與第二層第二級的“治療過程”相對應(yīng)；肝腎功能、心肺功能及影像學(xué)的定期監(jiān)測等指標(biāo)則與第三層“健康可持續(xù)性”相對應(yīng)。統(tǒng)計分析顯示，現(xiàn)有注冊項目更多關(guān)注于第一層第一級“生存率”與第二層“恢復(fù)過程”，對第一層第二級“達(dá)到或維持健康或恢復(fù)程度”與第三層“健康可持續(xù)性”的關(guān)注稍顯不足。另外，自2010 年“有效性試驗核心結(jié)局測量”組織成立及倡議提出以來，為規(guī)避同類疾病的臨床試驗在選擇、測量與報告等環(huán)節(jié)異質(zhì)性大、選擇性報告偏倚風(fēng)險、規(guī)范性不強及同類研究不能合并造成資源浪費等問題，核心指標(biāo)集（core outcome set，COS）的研制與應(yīng)用研究進(jìn)入快速發(fā)展階段[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，注冊項目中僅出現(xiàn)1 次的結(jié)局指標(biāo)多達(dá)124 種，勢必不利于高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生。檢索COS 研究公開注冊平臺發(fā)現(xiàn)，關(guān)于ARDS 的COS 研究仍罕見。而關(guān)于結(jié)局指標(biāo)的框架建設(shè)及具有中醫(yī)特色的結(jié)局指標(biāo)在COS 中亦未充分體現(xiàn)[22-23]。因此，規(guī)范構(gòu)建相關(guān)COS 尚具有較大的研究空間。

綜上所述，鑒于ARDS 復(fù)雜的發(fā)病原因及尚待完善的診療方式，ARDS 臨床試驗仍將不斷增加，研究者的注冊意識及試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)管理與注冊信息填寫質(zhì)量均亟須進(jìn)一步提升，從而促進(jìn)負(fù)責(zé)人做好試驗頂層設(shè)計，助力臨床試驗透明化，減少發(fā)表偏倚及不必要的重復(fù)試驗，獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)[24-26]，為ARDS的臨床診療及研究進(jìn)展提供更多幫助。