林 玲 袁 捷 劉冬玲 韓祖成 駱 凡 王 瑩 陳 杰

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西西安 710003

失眠是由各種原因引起的入睡困難，或睡眠不深，或醒后不易再睡，或徹夜不眠，或多夢、早醒及日間疲勞困重，少數(shù)伴有注意力不集中、記憶力下降等癥狀[1-2]。慢性失眠通常指1 周3 d 以上并持續(xù)至少3 個(gè)月的睡眠障礙[3-4]。研究調(diào)查顯示，目前中國成年人睡眠障礙發(fā)病率高達(dá)38.2%[5]，10%～15%的成年人患有慢性失眠[6]，而老年人慢性失眠發(fā)生率高達(dá)50%[7]。失眠在中醫(yī)屬于“不寐”病范疇，首見于《難經(jīng)》，主要與心、肝、脾、腎有關(guān)，由陽不入陰引起的一種病證。中醫(yī)治療慢性失眠效果顯著，不良反應(yīng)少[8]。因此，通過數(shù)據(jù)挖掘中藥治療慢性失眠的用藥規(guī)律具有十分重要的意義，為臨床中醫(yī)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫2010 年10 月至2020 年10 月收錄的中醫(yī)藥治療慢性失眠的相關(guān)文獻(xiàn)，主題詞檢索，檢索方式為“慢性失眠”或“不寐”或“睡眠障礙”或“失眠”且“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”或“中藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合失眠中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]，癥狀持續(xù)3 個(gè)月及以上且每周至少3 次；②名醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)類、臨床研究類、個(gè)案報(bào)道類等文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中明確提到處方的藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾??；③同時(shí)服用西藥或配合針灸、推拿等中醫(yī)治療；④多次出現(xiàn)相同處方的文獻(xiàn)只取1 篇。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

根據(jù)上述的納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取處方，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）[11]”，錄入時(shí)中藥名稱參照《中華人民共和國藥典》[12]（2020 年版一部）統(tǒng)一規(guī)范，如芍藥改為白芍，夜交藤改為首烏藤等。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，錄完后由另外兩名研究者進(jìn)行核對。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過平臺(tái)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”兩大板塊進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等方法[13]，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析時(shí)將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為40，置信度為0.6，聚類分析時(shí)將相關(guān)度和懲罰度分別設(shè)為8 和7，可得到用藥頻次、四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)及核心組合、新方組合等。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析

206 首處方涉及193 味中藥，使用頻次≥40 共有20 味中藥，見表1。將以下20 味中藥按照《中藥學(xué)》的藥物分類分為9 類，藥物類別及頻次，見表2。

表1 使用頻次≥40 的藥物（次）

表2 使用頻次≥40 的中藥類別及頻次

2.2 藥物的四氣、五味和歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)分析

藥物四氣以寒、平、溫為主，五味中甘味中藥使用頻次最高，歸經(jīng)主要以心、肝、脾經(jīng)用藥為主，見表3。

表3 藥物的四氣、五味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)分析

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律

得到12 組常用藥物組合，包含了11 味中藥，即龍骨、牡蠣、酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯苓、首烏藤、柴胡、甘草、白芍、茯神、合歡皮，見表4。在此基礎(chǔ)上挖掘藥物間的關(guān)聯(lián)性得到10 條規(guī)則，見表5，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

圖1 藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 處方中出現(xiàn)頻次≥40的藥物組合（次）

表5 處方中藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 基于熵聚類研究方劑組方規(guī)律

通過平臺(tái)“新方分析”板塊進(jìn)行聚類分析，得到含3 味藥的核心組合37 個(gè)，在此基礎(chǔ)上點(diǎn)擊“提取組合”，得到16 個(gè)用于新方聚類的核心組合，見表6；進(jìn)一步聚類得到8 個(gè)新方組合，見表7。

表6 用于新方聚類的核心組合

3 討論

失眠是臨床常見的睡眠障礙性疾病，因受多因素的影響往往比較難治，易發(fā)展成慢性失眠。慢性失眠還常見于各種疾病中，加之社會(huì)壓力不斷增大，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。西醫(yī)治療常用鎮(zhèn)靜催眠藥，雖起效快，但易產(chǎn)生耐藥性和依賴性，療效隨著服用時(shí)間的延長反而出現(xiàn)下降趨勢[14-15]。因此，需要發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，中醫(yī)在治療慢性失眠中有自己獨(dú)特的方法，效果顯著，副作用少，故得到廣泛失眠患者的青睞[16]。本研究通過收集前人有效治療慢性失眠的處方，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘中藥治療慢性失眠的用藥規(guī)律，為臨床治療提供依據(jù)。

從藥物頻次分析得出中藥治療慢性失眠以安神類藥物為主，輔以補(bǔ)氣、補(bǔ)血、清熱、化痰、疏肝、開竅等藥物，從而得知慢性失眠的病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，虛為氣虛、血虛、陰虛導(dǎo)致心神失養(yǎng)，實(shí)為肝郁、痰熱擾亂心神，且虛、火、痰、熱相互兼夾，互為影響，構(gòu)成了現(xiàn)代慢性失眠的基本病理因素。其中，酸棗仁使用頻次最高，藥理研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷是酸棗仁有效的鎮(zhèn)靜成分，通過延長慢波睡眠的深睡眠期來抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而治療失眠[17-18]，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮抑郁等作用[19-20]。遠(yuǎn)志可寧心安神，常與石菖蒲配伍，用于心腎不交引起的失眠多夢，遠(yuǎn)志中的皂苷類可通過縮短睡眠潛伏期和延長睡眠持續(xù)時(shí)間來增強(qiáng)戊巴比妥誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜催眠作用[21]。茯苓可健脾寧心，研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖能有效抑制小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)，延長小鼠麻醉時(shí)間，從而起到鎮(zhèn)靜作用[22]。

藥性方面以寒性藥物應(yīng)用最多，現(xiàn)代藥理研究表明，寒性藥中含有某些鹵素、鹽類或金屬元素，這些能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜、抑制的作用[23]。藥味以甘味居多，甘入脾，能補(bǔ)、和、緩，使氣血生化有源，濡養(yǎng)心脈而安神。歸經(jīng)以心肝為主，肝火旺盛和心神不寧時(shí)，可疏肝寧心以安神，心主神，肝藏魂，心肝血?dú)獬渥銊t心神得養(yǎng)，肝魂得藏[24]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則得到12 組常用藥物組合，涉及11 味中藥，即龍骨、牡蠣、酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯苓、首烏藤、柴胡、甘草、白芍、茯神、合歡皮，這些中藥具有鎮(zhèn)靜、安神、寧心、養(yǎng)心、疏肝、解郁等功效。其中，以龍骨、牡蠣組合應(yīng)用最多，是治療慢性失眠的經(jīng)驗(yàn)對藥，合用重鎮(zhèn)安神效果更顯著[25]。

通過熵聚類方法提取出16 個(gè)核心組合和8 個(gè)新處方。新方1 是溫膽湯加減，用于膽郁痰擾之不寐；新方2 由四逆散加減，用于肝郁氣滯、肝脾失調(diào)之不寐；新方3 和7 由八珍湯加減，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血安神作用，用于氣血不足之不寐；新方4 是天麻鉤藤飲加減，用于肝陽上亢之不寐；新方5 由歸脾湯加減，用于心脾兩虛之不寐；新方6 由六味地黃湯加減，具有滋陰補(bǔ)腎之功，用于心腎陰虛之不寐；新方8 具有疏肝健脾、燥濕化痰、寧心安神之功，用于肝郁脾虛之不寐。這些新方有待臨床進(jìn)一步檢驗(yàn)療效。

綜上所述，通過挖掘分析可知，慢性失眠的病理因素多以虛、火、痰、熱為主，治療多用安神類藥物結(jié)合辨證佐加補(bǔ)虛、清熱、化痰、理氣類等中藥，為臨床治療和新藥研發(fā)提供了思路。由于本研究是基于已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，具有一定的局限性，因此，研究結(jié)果也需通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。