李 媛 周 玉 魏 藝 胡元會(huì)

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053

衰老的特征是指隨著時(shí)間的推移體內(nèi)細(xì)胞損傷的依賴性累積，導(dǎo)致生理完整性喪失、功能下降和體內(nèi)平衡惡化[1]。這種惡化導(dǎo)致人類年齡相關(guān)疾病[2]如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、癌癥和退行性腦萎縮的發(fā)病率和死亡率增加。因此，深入探究衰老的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)以延緩衰老和人類壽命，降低年齡相關(guān)疾病的發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)健康老齡化社會(huì)刻不容緩。研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制[3]能夠延緩年齡相關(guān)疾病的發(fā)展和顯著延長(zhǎng)壽命的能力，熱量限制范式已經(jīng)是實(shí)驗(yàn)室里非常有價(jià)值的研究模型，主要通過(guò)研究其調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的代謝途徑，揭示衰老背后的發(fā)生機(jī)制。本研究利用CiteSpace 5.8 R3 軟件對(duì)近十年熱量限制延緩衰老相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以圖譜和表格的形式全面展示該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索和數(shù)據(jù)處理

Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中設(shè)定檢索詞：TS=（calori*restriction AND aging）AND（文獻(xiàn)類型：Article）AND（語(yǔ)種：English），檢索時(shí)間為2012 年1 月至2021 年12 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：熱量限制延緩衰老相關(guān)研究綜述類文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除書章類、會(huì)議、早期訪問(wèn)和無(wú)效文獻(xiàn)等。

1.2 數(shù)據(jù)分析

經(jīng)上述檢索共納入3 182 篇SCI 文章，剔除書章類155 篇、會(huì)議記錄34 篇、早期訪問(wèn)和無(wú)效文獻(xiàn)7 篇，最終納入2 986 篇，以純文本格式導(dǎo)出至data 文件夾，保存格式均命名為“download_***.txt”；利用CiteSpace 5.8 R3 軟件對(duì)文獻(xiàn)去重處理后進(jìn)行后續(xù)分析。圖譜中節(jié)點(diǎn)代表研究項(xiàng)目，大小表示出現(xiàn)頻次，連線代表合作/ 共被引關(guān)系，兩節(jié)點(diǎn)連線越多，表示聯(lián)系越緊密，中心性≥0.1 表明該節(jié)點(diǎn)是非常有價(jià)值且需重點(diǎn)關(guān)注的，在圖譜中以紫圈的形式展示。

2 結(jié)果

2.1 年度趨勢(shì)分析

共納入2986 篇SCI 文章，被引頻次總計(jì)75902 次，每項(xiàng)平均引用次數(shù)為25.61，h-index 為107，年度發(fā)文趨勢(shì)相對(duì)平穩(wěn)，2016 年達(dá)發(fā)文量為332 篇，見圖1。

圖1 年度趨勢(shì)圖

2.2 研究機(jī)構(gòu)和國(guó)家分析

美國(guó)的國(guó)家老齡化研究所是該領(lǐng)域的核心機(jī)構(gòu)，為該領(lǐng)域的研究做出了突出貢獻(xiàn)。機(jī)構(gòu)合作圖譜見圖2，高頻次和高中心性（≥0.1）的研究機(jī)構(gòu)見表1；國(guó)家合作圖譜見圖3，發(fā)文量前5 位和中心性≥0.1的國(guó)家見表2。

圖2 機(jī)構(gòu)合作圖譜

圖3 國(guó)家合作圖譜

表1 高頻次和高中心性研究機(jī)構(gòu)

表2 高頻次和高中心性國(guó)家

2.3 發(fā)文量和共被引作者分析

發(fā)文最多和被引頻次最高的作者分別是RAFAEL DE CABO 和FONTANA L。作者合作圖譜見圖4，共被引作者見圖5，按發(fā)文量及共被引頻次排名前5 位的作者見表3。

表3 排名前5 位的作者和共被引作者

圖4 作者合作圖譜

圖5 共被引作者圖譜

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜見圖6，該領(lǐng)域熱點(diǎn)關(guān)鍵詞主要是熱量限制、氧化應(yīng)激、體重下降、基因表達(dá)、胰島素抵抗、肥胖、壽命延長(zhǎng)等，見表4。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

表4 排名前20 位的高頻關(guān)鍵詞

2.4.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 近3 年，健康、干預(yù)、肥胖、體重下降突現(xiàn)不斷增強(qiáng)。見圖7。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

2.5 文獻(xiàn)共被引分析

文獻(xiàn)被引頻次最高的作者為Colman RJ，其主要研究熱量限制對(duì)恒河猴的壽命和生存率影響。文獻(xiàn)共被引圖譜見圖8，被引頻次最高的前5 篇文獻(xiàn)見表5。

圖8 文獻(xiàn)共被引圖譜

表5 前5 篇高被引文獻(xiàn)

3 討論

衰老是生物體自然衰變的過(guò)程，也是絕大多數(shù)年齡相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷提升，人口老齡化日益增長(zhǎng)給全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。因此，促進(jìn)健康老齡化社會(huì)是全球首先重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)。相關(guān)研究[4-7]證實(shí)熱量限制能夠改善生物體健康狀況、延長(zhǎng)壽命、降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。胡克新等[8]和莫睿等[9]從作用機(jī)制和干預(yù)措施等方面進(jìn)行全面系統(tǒng)的綜述。本研究結(jié)果顯示，2012—2021 年熱量限制延緩衰老的年發(fā)文趨勢(shì)波動(dòng)較小，年均發(fā)文量為298 篇，持續(xù)受到該學(xué)術(shù)界學(xué)者的廣泛關(guān)注；美國(guó)在該領(lǐng)域的研究成果較為突出，其次是中國(guó)、德國(guó)和意大利等；美國(guó)的國(guó)家老齡化研究所是該領(lǐng)域的權(quán)威機(jī)構(gòu)，主要研究方向是線粒體自噬與衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病的最新機(jī)制研究[10]；發(fā)文量最高的作者RAFAEL DE CABO，其在該領(lǐng)域主攻方向是間歇性禁食對(duì)衰老和疾病的機(jī)制與干預(yù)措施的研究[11-12]；被引頻次最高的FONTANA L，從腸道微生物群闡釋熱量限制抗氧化的代謝途徑機(jī)制研究[13]；熱點(diǎn)關(guān)鍵詞包括熱量限制、氧化應(yīng)激、體重下降、基因表達(dá)、胰島素抵抗、肥胖、壽命延長(zhǎng)、秀麗線蟲、釀酒酵母和脂肪組織等，研究前沿是深入探索熱量限制延緩衰老的最新干預(yù)措施；Mattison JA 在Colman RJ 研究的基礎(chǔ)上關(guān)于熱量限制對(duì)恒河猴的壽命和生存率影響進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[14-15]，López-Otín 等[16]發(fā)表的綜述主要是對(duì)決定哺乳動(dòng)物衰老的9 大候選特征進(jìn)行了詳細(xì)的梳理，F(xiàn)ontana L 和Harrison DE 的文章是從不同通路在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物壽命方面進(jìn)行闡述，從而為干預(yù)衰老及其相關(guān)疾病提供更多可能[17-18]。

近年研究熱點(diǎn)多集中于自噬、Sirtuins 家族和腸道微生物組等。自噬是生物體在進(jìn)化中高度保守的一種途徑，具有降解、更新蛋白質(zhì)、細(xì)胞器的功能，衰老相關(guān)疾病與自噬水平下降有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，熱量限制通過(guò)上調(diào)自噬活性和抑制雷帕霉素復(fù)合物1 延緩壽命和衰老。線粒體自噬[20]是一種特殊形式的自噬，能夠調(diào)節(jié)線粒體功能障礙，維持健康線粒體自噬水平對(duì)延緩衰老和年齡相關(guān)疾病起到有益作用。因此，深入探究線粒體自噬最新機(jī)制可能為老齡化社會(huì)提供新的干預(yù)途徑和靶向防御。Sirtuins 是高度保守的蛋白家族，可調(diào)節(jié)酵母、蠕蟲和蒼蠅的壽命，對(duì)哺乳動(dòng)物生理學(xué)影響很大，可作為熱量限制有益效果的基礎(chǔ)[21]。該家族在哺乳動(dòng)物中由SIRT1-7 組成，其中SIRT1、SIRT6、SIRT7[22]主要靶向細(xì)胞核，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）信號(hào)通路[23]是哺乳動(dòng)物壽命的中心調(diào)節(jié)劑，IGF 結(jié)合蛋白1（IGF-binding protein 1，IGFBP1）[24]是血清IGF1 的主要調(diào)節(jié)因子，Kanfi 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的SIRT6 轉(zhuǎn)基因雄性小鼠IGF1 水平顯著下降、IGFBP1 水平顯著升高從而使其壽命延長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)熱量限制也通過(guò)升高IGFBP1 水平防止生物體內(nèi)代謝紊亂，延緩壽命；SIRT1 活性可調(diào)節(jié)線粒體自噬功能，為干預(yù)神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)，宿主腸道微生物群[25]與衰老表型之間復(fù)雜的相互作用成為研究熱潮，為抗衰老提供了新靶點(diǎn)。

本研究以知識(shí)圖譜形式展示了該領(lǐng)域主要研究作者、機(jī)構(gòu)和國(guó)家，關(guān)鍵詞分析發(fā)現(xiàn)近十年的研究熱點(diǎn)和前沿集中于深入探索熱量限制延緩衰老及其相關(guān)疾病分子機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)更多潛在藥物作用靶點(diǎn)和新的干預(yù)途徑，然而熱量限制延緩衰老大多還是基于實(shí)驗(yàn)研究，由于熱量限制的程度、周期、膳食結(jié)構(gòu)、個(gè)體差異、耐受性等尚不確定。因此，未能廣泛推廣于臨床研究中。近些年，隨著人工智能、單細(xì)胞測(cè)序、多組學(xué)等新技術(shù)的興起，探索衰老潛在的分子機(jī)制和最新的干預(yù)措施日益成熟，使衰老可藥化成為可能。