李 媛 周 玉 魏 藝 胡元會

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053

衰老的特征是指隨著時間的推移體內(nèi)細(xì)胞損傷的依賴性累積，導(dǎo)致生理完整性喪失、功能下降和體內(nèi)平衡惡化[1]。這種惡化導(dǎo)致人類年齡相關(guān)疾病[2]如糖尿病、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、癌癥和退行性腦萎縮的發(fā)病率和死亡率增加。因此，深入探究衰老的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點以延緩衰老和人類壽命，降低年齡相關(guān)疾病的發(fā)生率和死亡風(fēng)險，促進(jìn)健康老齡化社會刻不容緩。研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制[3]能夠延緩年齡相關(guān)疾病的發(fā)展和顯著延長壽命的能力，熱量限制范式已經(jīng)是實驗室里非常有價值的研究模型，主要通過研究其調(diào)節(jié)哺乳動物的代謝途徑，揭示衰老背后的發(fā)生機(jī)制。本研究利用CiteSpace 5.8 R3 軟件對近十年熱量限制延緩衰老相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以圖譜和表格的形式全面展示該領(lǐng)域的研究熱點和方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索和數(shù)據(jù)處理

Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中設(shè)定檢索詞：TS=（calori*restriction AND aging）AND（文獻(xiàn)類型：Article）AND（語種：English），檢索時間為2012 年1 月至2021 年12 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：熱量限制延緩衰老相關(guān)研究綜述類文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除書章類、會議、早期訪問和無效文獻(xiàn)等。

1.2 數(shù)據(jù)分析

經(jīng)上述檢索共納入3 182 篇SCI 文章，剔除書章類155 篇、會議記錄34 篇、早期訪問和無效文獻(xiàn)7 篇，最終納入2 986 篇，以純文本格式導(dǎo)出至data 文件夾，保存格式均命名為“download_***.txt”；利用CiteSpace 5.8 R3 軟件對文獻(xiàn)去重處理后進(jìn)行后續(xù)分析。圖譜中節(jié)點代表研究項目，大小表示出現(xiàn)頻次，連線代表合作/ 共被引關(guān)系，兩節(jié)點連線越多，表示聯(lián)系越緊密，中心性≥0.1 表明該節(jié)點是非常有價值且需重點關(guān)注的，在圖譜中以紫圈的形式展示。

2 結(jié)果

2.1 年度趨勢分析

共納入2986 篇SCI 文章，被引頻次總計75902 次，每項平均引用次數(shù)為25.61，h-index 為107，年度發(fā)文趨勢相對平穩(wěn)，2016 年達(dá)發(fā)文量為332 篇，見圖1。

圖1 年度趨勢圖

2.2 研究機(jī)構(gòu)和國家分析

美國的國家老齡化研究所是該領(lǐng)域的核心機(jī)構(gòu)，為該領(lǐng)域的研究做出了突出貢獻(xiàn)。機(jī)構(gòu)合作圖譜見圖2，高頻次和高中心性（≥0.1）的研究機(jī)構(gòu)見表1；國家合作圖譜見圖3，發(fā)文量前5 位和中心性≥0.1的國家見表2。

圖2 機(jī)構(gòu)合作圖譜

圖3 國家合作圖譜

表1 高頻次和高中心性研究機(jī)構(gòu)

表2 高頻次和高中心性國家

2.3 發(fā)文量和共被引作者分析

發(fā)文最多和被引頻次最高的作者分別是RAFAEL DE CABO 和FONTANA L。作者合作圖譜見圖4，共被引作者見圖5，按發(fā)文量及共被引頻次排名前5 位的作者見表3。

表3 排名前5 位的作者和共被引作者

圖4 作者合作圖譜

圖5 共被引作者圖譜

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜見圖6，該領(lǐng)域熱點關(guān)鍵詞主要是熱量限制、氧化應(yīng)激、體重下降、基因表達(dá)、胰島素抵抗、肥胖、壽命延長等，見表4。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

表4 排名前20 位的高頻關(guān)鍵詞

2.4.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 近3 年，健康、干預(yù)、肥胖、體重下降突現(xiàn)不斷增強。見圖7。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

2.5 文獻(xiàn)共被引分析

文獻(xiàn)被引頻次最高的作者為Colman RJ，其主要研究熱量限制對恒河猴的壽命和生存率影響。文獻(xiàn)共被引圖譜見圖8，被引頻次最高的前5 篇文獻(xiàn)見表5。

圖8 文獻(xiàn)共被引圖譜

表5 前5 篇高被引文獻(xiàn)

3 討論

衰老是生物體自然衰變的過程，也是絕大多數(shù)年齡相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷提升，人口老齡化日益增長給全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，促進(jìn)健康老齡化社會是全球首先重點關(guān)注的事項。相關(guān)研究[4-7]證實熱量限制能夠改善生物體健康狀況、延長壽命、降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。胡克新等[8]和莫睿等[9]從作用機(jī)制和干預(yù)措施等方面進(jìn)行全面系統(tǒng)的綜述。本研究結(jié)果顯示，2012—2021 年熱量限制延緩衰老的年發(fā)文趨勢波動較小，年均發(fā)文量為298 篇，持續(xù)受到該學(xué)術(shù)界學(xué)者的廣泛關(guān)注；美國在該領(lǐng)域的研究成果較為突出，其次是中國、德國和意大利等；美國的國家老齡化研究所是該領(lǐng)域的權(quán)威機(jī)構(gòu)，主要研究方向是線粒體自噬與衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病的最新機(jī)制研究[10]；發(fā)文量最高的作者RAFAEL DE CABO，其在該領(lǐng)域主攻方向是間歇性禁食對衰老和疾病的機(jī)制與干預(yù)措施的研究[11-12]；被引頻次最高的FONTANA L，從腸道微生物群闡釋熱量限制抗氧化的代謝途徑機(jī)制研究[13]；熱點關(guān)鍵詞包括熱量限制、氧化應(yīng)激、體重下降、基因表達(dá)、胰島素抵抗、肥胖、壽命延長、秀麗線蟲、釀酒酵母和脂肪組織等，研究前沿是深入探索熱量限制延緩衰老的最新干預(yù)措施；Mattison JA 在Colman RJ 研究的基礎(chǔ)上關(guān)于熱量限制對恒河猴的壽命和生存率影響進(jìn)行進(jìn)一步實驗驗證[14-15]，López-Otín 等[16]發(fā)表的綜述主要是對決定哺乳動物衰老的9 大候選特征進(jìn)行了詳細(xì)的梳理，F(xiàn)ontana L 和Harrison DE 的文章是從不同通路在調(diào)節(jié)哺乳動物壽命方面進(jìn)行闡述，從而為干預(yù)衰老及其相關(guān)疾病提供更多可能[17-18]。

近年研究熱點多集中于自噬、Sirtuins 家族和腸道微生物組等。自噬是生物體在進(jìn)化中高度保守的一種途徑，具有降解、更新蛋白質(zhì)、細(xì)胞器的功能，衰老相關(guān)疾病與自噬水平下降有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，熱量限制通過上調(diào)自噬活性和抑制雷帕霉素復(fù)合物1 延緩壽命和衰老。線粒體自噬[20]是一種特殊形式的自噬，能夠調(diào)節(jié)線粒體功能障礙，維持健康線粒體自噬水平對延緩衰老和年齡相關(guān)疾病起到有益作用。因此，深入探究線粒體自噬最新機(jī)制可能為老齡化社會提供新的干預(yù)途徑和靶向防御。Sirtuins 是高度保守的蛋白家族，可調(diào)節(jié)酵母、蠕蟲和蒼蠅的壽命，對哺乳動物生理學(xué)影響很大，可作為熱量限制有益效果的基礎(chǔ)[21]。該家族在哺乳動物中由SIRT1-7 組成，其中SIRT1、SIRT6、SIRT7[22]主要靶向細(xì)胞核，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）信號通路[23]是哺乳動物壽命的中心調(diào)節(jié)劑，IGF 結(jié)合蛋白1（IGF-binding protein 1，IGFBP1）[24]是血清IGF1 的主要調(diào)節(jié)因子，Kanfi 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的SIRT6 轉(zhuǎn)基因雄性小鼠IGF1 水平顯著下降、IGFBP1 水平顯著升高從而使其壽命延長，同時發(fā)現(xiàn)熱量限制也通過升高IGFBP1 水平防止生物體內(nèi)代謝紊亂，延緩壽命；SIRT1 活性可調(diào)節(jié)線粒體自噬功能，為干預(yù)神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療靶點。近年來，宿主腸道微生物群[25]與衰老表型之間復(fù)雜的相互作用成為研究熱潮，為抗衰老提供了新靶點。

本研究以知識圖譜形式展示了該領(lǐng)域主要研究作者、機(jī)構(gòu)和國家，關(guān)鍵詞分析發(fā)現(xiàn)近十年的研究熱點和前沿集中于深入探索熱量限制延緩衰老及其相關(guān)疾病分子機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)更多潛在藥物作用靶點和新的干預(yù)途徑，然而熱量限制延緩衰老大多還是基于實驗研究，由于熱量限制的程度、周期、膳食結(jié)構(gòu)、個體差異、耐受性等尚不確定。因此，未能廣泛推廣于臨床研究中。近些年，隨著人工智能、單細(xì)胞測序、多組學(xué)等新技術(shù)的興起，探索衰老潛在的分子機(jī)制和最新的干預(yù)措施日益成熟，使衰老可藥化成為可能。