洪群英 宋元林

免疫治療已成為抗腫瘤治療的重要策略，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)已獲批多種腫瘤治療適應(yīng)癥，廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)通路以減少對(duì)免疫系統(tǒng)抑制作用，從而激活機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)，這種利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的治療策略，一般較傳統(tǒng)化療不良反應(yīng)小。然而，ICIs激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，在治療腫瘤的同時(shí)，仍可能對(duì)機(jī)體的正常組織和器官產(chǎn)生損害，從而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)，有時(shí)甚至是致命性的。因此，臨床醫(yī)師亟待提高對(duì)此不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，以早期識(shí)別并盡早處理。目前各大學(xué)會(huì)均發(fā)布了針對(duì)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的診治指南，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組也于2019年發(fā)布《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識(shí)》[1]，但有關(guān)ICIs相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(ICIs-ILD)的認(rèn)知及研究正如美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)發(fā)布的研究申明所述仍存在不足[2]。本文主要對(duì)ICIs-ILD作一介紹，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)ICIs相關(guān)肺損傷的認(rèn)識(shí)，提高臨床診治水平，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

一、流行病學(xué)

ICIs相關(guān)不良反應(yīng)可累及全身各個(gè)系統(tǒng)和器官，引起如皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、腸炎、間質(zhì)性肺疾病(ILD)等。其中，ICIs-ILD是一種由ICIs引起的臨床、影像學(xué)和病理表現(xiàn)各異的肺損傷，在程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑相關(guān)死亡事件中占35%[3]，是引起ICIs相關(guān)死亡的重要原因之一，包括免疫治療相關(guān)間質(zhì)性肺炎和肺結(jié)節(jié)病，由于臨床中免疫治療相關(guān)間質(zhì)性肺炎更為常見，又常稱為ICIs相關(guān)肺炎(CIP)。

CIP的發(fā)生率隨腫瘤類型、ICIs類別及用藥方式的不同而有所區(qū)別。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)臨床試驗(yàn)中CIP的發(fā)生率在免疫單藥治療中為2.5%～5.0%，在聯(lián)合治療中為7%～10%，而真實(shí)世界研究報(bào)道CIP的發(fā)生率更高，可達(dá)19%[4-5]，遠(yuǎn)高于在黑色素瘤患者中的發(fā)病率。此外，不同ICIs類別所致CIP的發(fā)生率也不同?？辜?xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)藥物相較于PD-1/PD-L1抑制劑治療患者的CIP發(fā)生率更低，有報(bào)道應(yīng)用伊匹木單抗的CIP發(fā)生率<1%，但PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯(lián)合用藥可致肺炎的發(fā)生率明顯增高[6]。有研究結(jié)果顯示，相較于PD-L1抑制劑，PD-1抑制劑相關(guān)肺炎的總體發(fā)生率更高(3.6%比1.3%)，3～4級(jí)肺炎的發(fā)生率也更高(1.1%比0.4%)[7]，但亦有學(xué)者認(rèn)為無(wú)證據(jù)表明抗PD-1/PD-L1單抗呼吸系統(tǒng)不良事件的發(fā)生存在顯著差別[8]。

CIP的發(fā)病時(shí)間從免疫治療用藥后數(shù)小時(shí)到24個(gè)月不等，中位發(fā)病時(shí)間為2～3個(gè)月(2.8個(gè)月)[9-10]。與其他irAEs相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚，但PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗CTLA-4抗體應(yīng)用時(shí)肺炎發(fā)生的時(shí)間更早。有研究還發(fā)現(xiàn)肺癌患者ICIs相關(guān)肺損傷的發(fā)生時(shí)間(中位發(fā)病時(shí)間為2.1個(gè)月)早于黑色素瘤患者(中位發(fā)病時(shí)間為5.2個(gè)月)[11]。鑒于ICIs相關(guān)肺損傷可發(fā)生于免疫治療過(guò)程中的任意時(shí)間，臨床醫(yī)生應(yīng)在啟動(dòng)ICIs治療后密切隨訪，早期識(shí)別并處理ICIs-ILD。

二、高危因素

ICIs相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與ICIs的藥物劑量、用藥時(shí)間均無(wú)明確相關(guān)性，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，可能機(jī)制包括以下4個(gè)方面：(1)效應(yīng)T細(xì)胞的活性增強(qiáng)；(2)既往存在的自身抗體激活；(3)炎癥因子特別是IL-17的過(guò)度分泌；(4)CTLA-4抗體與正常組織中表達(dá)的CTLA-4抗原直接結(jié)合導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增加。

既往研究表明，CIP的發(fā)生與肺部本身的炎癥狀態(tài)及腫瘤炎癥微環(huán)境有關(guān)[12]。正常肺間質(zhì)的巨噬細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞高表達(dá)排斥性導(dǎo)向分子b(RGMb)，PD-L1與RGMb同為PD-L2的配體[13]。PD-L2通過(guò)與RGMb47的相互作用，在維持肺部自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用。PD-1抗體在阻斷PD-1的同時(shí),可增強(qiáng)PD-L2與其第二受體RGMb結(jié)合，此時(shí)可誘導(dǎo)大量T細(xì)胞增殖，局部增加的T細(xì)胞通過(guò)損害肺泡上皮細(xì)胞等而導(dǎo)致肺炎發(fā)生。

多項(xiàng)研究評(píng)估了CIP的潛在危險(xiǎn)因素，包括患者年齡、性別、吸煙史、既往肺部疾病史(ILD、慢性阻塞性肺疾病等)、腫瘤組織學(xué)類型、表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)與ICIs聯(lián)合治療、既往胸部放療史等[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)鱗癌及免疫治療前存在ILD、放療史的患者，ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生率明顯升高[14-15]。在Pacific研究中，對(duì)于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后，使用PD-L1抑制劑維持治療可顯著延長(zhǎng)其總生存期，但較安慰劑組的肺炎發(fā)生率更高。一項(xiàng)研究評(píng)估26例合并ILD的NSCLC患者使用PD-1單抗治療的有效性及安全性，其中8例發(fā)生CIP，合并ILD患者CIP的發(fā)生率及重癥CIP的發(fā)生率均高于未合并ILD患者(31%比12%，19%比5%)[16]；合并ILD患者CIP嚴(yán)重程度級(jí)別更高[15]。此外，接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療可能導(dǎo)致腫瘤免疫治療相關(guān)肺損傷的發(fā)生率升高。在一項(xiàng)聯(lián)合使用ICIs和奧西替尼治療NSCLC的臨床試驗(yàn)中，單獨(dú)使用ICIs和奧西替尼的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率分別為2.9%和2.0%，但聯(lián)合用藥時(shí)38%的患者出現(xiàn)ILD[17]。2020年9月《Lung Cancer》雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)基于真實(shí)世界的回顧性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CIP組基線外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(AEC)顯著高于未發(fā)生CIP組，基線外周血AEC≥0.125×109個(gè)/L與CIP的發(fā)生顯著相關(guān)[18]。ICIs-ILD死亡風(fēng)險(xiǎn)因素尚不完全明確，有小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)男性、基線C反應(yīng)蛋白(CRP)≥5 mg/L患者的病死率有上升趨勢(shì),特別是CT檢查中呈急性間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)的患者，病死率明顯增加[19]。但上述研究多為回顧性分析且樣本量較小,有待進(jìn)一步大樣本量、前瞻性研究證實(shí)。

三、臨床特征及診斷

1.臨床表現(xiàn)：CIP的臨床表現(xiàn)具有非特異性，主要包括呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱或胸痛,偶有快速進(jìn)展以致呼吸衰竭，但約1/3患者可無(wú)任何癥狀，僅有影像學(xué)異常。與間質(zhì)性肺炎相比，免疫治療相關(guān)的肺結(jié)節(jié)病較為少見，多見于個(gè)案報(bào)道，包括胸膜下小結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大及胸腔積液；癥狀與結(jié)節(jié)病分期、是否累及重要的肺外器官(眼、心肌、中樞神經(jīng)和腎臟)或結(jié)節(jié)病引起的高鈣血癥相關(guān)，臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括咳嗽、氣喘、乏力、胸痛或完全無(wú)癥狀[20]。需要注意的是，臨床上58%的患者可同時(shí)合并其他系統(tǒng)irAEs，需注意甄別。

2.影像學(xué)特征：CIP的影像學(xué)表現(xiàn)各異，因胸部X線片對(duì)肺部病變的診斷率低，臨床對(duì)疑診患者推薦行CT檢查。影像學(xué)上多見磨玻璃影或斑片浸潤(rùn)影，亦可見實(shí)變、纖維條索影、小葉間隔增厚、牽拉性支氣管擴(kuò)張、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)狀影等，病灶多為雙側(cè)多葉段分布，也可見單側(cè)或單葉病變。有研究根據(jù)ICIs相關(guān)肺炎的影像學(xué)特征將其分為5種類型：機(jī)化性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、磨玻璃樣肺炎、細(xì)支氣管炎型、過(guò)敏性肺炎樣和其他不能分類型，其中彌漫磨玻璃影型較機(jī)化性肺炎型預(yù)后明顯更差[21]。

3.診斷及鑒別診斷：患者接受ICIs治療后，胸部影像學(xué)出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影，伴或不伴有新發(fā)呼吸道癥狀如呼吸困難、咳嗽等時(shí)，應(yīng)警惕ICIs-ILD可能。但需注意與肺部感染、腫瘤肺部進(jìn)展、腫瘤淋巴管擴(kuò)散及彌漫性肺泡出血、其他合并用藥所致肺損傷、放射性肺損傷、心功能不全導(dǎo)致的肺水腫、肺栓塞等相鑒別。

根據(jù)患者的病情，可選擇進(jìn)行血CRP、降鈣素原、G試驗(yàn)、Gm試驗(yàn)、血隱球菌莢膜抗原等檢測(cè)以排除感染，亦可視患者病情需要同時(shí)行血腫瘤標(biāo)記物、腦鈉肽(BNP)、D-二聚體等檢測(cè)以排除相關(guān)疾病可能。支氣管鏡吸取分泌物檢查明確病原學(xué)有助于排除感染及指導(dǎo)抗菌治療。此外，推薦支氣管肺泡灌洗液(BALF)病原學(xué)檢查如微生物學(xué)培養(yǎng)及二代測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)，以鑒別感染性因素。既往文獻(xiàn)報(bào)道，免疫治療相關(guān)肺炎患者的BALF多呈淋巴細(xì)胞增多為主型炎癥表現(xiàn)，CD4/CD8及IL-1β水平增高。組織活檢在診斷免疫治療相關(guān)毒性中的作用尚未明確。當(dāng)影像學(xué)特點(diǎn)比較符合免疫治療相關(guān)肺炎表現(xiàn)時(shí)，通常不建議行肺活檢；但在病因診斷不明且后續(xù)治療可能會(huì)根據(jù)活檢結(jié)果而改變時(shí)，可考慮進(jìn)行組織活檢。一項(xiàng)對(duì)20例CIP患者支氣管鏡下活檢病理結(jié)果進(jìn)行分析的研究提示，所有患者均具有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(主要為T細(xì)胞)，7例有肉芽腫，8例有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(包括2例有肉芽腫)，19例標(biāo)本的CD4/CD8染色顯示浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以CD8+T細(xì)胞為主[22]。而另一項(xiàng)關(guān)于11例CIP患者的病理模式研究發(fā)現(xiàn)，4例為細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎，3例以機(jī)化性肺炎為主，1例表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，3例無(wú)明顯異常；3例間質(zhì)性炎癥浸潤(rùn)病變中同時(shí)存在肉芽腫，2例間質(zhì)性炎癥病變中同時(shí)存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。組織病理檢查結(jié)果示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫性炎癥及機(jī)化性肺炎對(duì)于ICIs-ILD的診斷起支持作用，但目前并無(wú)特異性病理診斷支持其確診為CIP。對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大改變者，由于與疾病進(jìn)展相類似，通常需要進(jìn)行超聲支氣管鏡細(xì)針抽吸活檢，如發(fā)現(xiàn)明確的上皮樣非干酪性肉芽腫則有助于CIP的診斷。但確診肺結(jié)節(jié)病同樣需要排除感染(特別是結(jié)核感染)和其他相關(guān)診斷。

4.病情評(píng)估：臨床確立免疫治療相關(guān)肺炎診斷的同時(shí)，需根據(jù)患者臨床癥狀及影像學(xué)檢查中累及范圍進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估[9,24]。臨床癥狀分級(jí)(CTCAE 4.0)：1級(jí)：無(wú)癥狀，僅有影像學(xué)改變(磨玻璃樣改變、不典型的間質(zhì)性肺炎)；2級(jí)：輕/中度新發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀，或原有癥狀加重(呼吸困難、咳嗽、胸痛及發(fā)熱等)；3級(jí)：癥狀嚴(yán)重，生活自理能力受限；4級(jí)：有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要呼吸支持治療。影像學(xué)分級(jí)：1級(jí)：病變局限于1個(gè)肺葉或<25%的肺臟受累；2級(jí)：病變累及多于1個(gè)肺葉或25%～50%的肺臟受累；3級(jí)：病變累及>50%的肺臟，未累及全肺；4級(jí)：病變累及全肺。當(dāng)臨床癥狀與影像學(xué)分級(jí)不一致時(shí)，以兩者中較高級(jí)別為ICIs-ILD嚴(yán)重程度等級(jí)。

四、臨床治療

臨床應(yīng)根據(jù)ICIs-ILD的病情分級(jí)選擇相應(yīng)治療。1級(jí)：暫停ICIs治療。密切隨訪，如影像學(xué)改變緩解，可考慮繼續(xù)ICIs治療，若病情進(jìn)展按更高級(jí)別處理。2級(jí)：暫停ICIs治療。給予糖皮質(zhì)激素治療，如靜脈滴注或口服甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1,癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，療程>6周；若治療48～72小時(shí)病情無(wú)改善，按更高級(jí)別處理。3級(jí)～4級(jí)：永久停用ICIs治療。靜脈滴注中至大劑量糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍2～4 mg·kg-1·d-1,癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，療程>8周。必要時(shí)，機(jī)械通氣輔助治療并加強(qiáng)對(duì)癥支持治療。如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。治療48～72小時(shí)后，若癥狀無(wú)改善，可考慮加用免疫球蛋白和(或)免疫抑制劑(英夫利西單抗、嗎替麥考酚等)治療。

既往研究表明，在大多數(shù)ICIs-ILD患者中，糖皮質(zhì)激素仍是目前主要的治療手段，停用ICIs并早期使用糖皮質(zhì)激素干預(yù)是治療成功的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循緩慢減量的原則，需要連續(xù)使用4周以上(有時(shí)需6～8周或更長(zhǎng))以預(yù)防irAE復(fù)發(fā)。具體用藥劑量、療程等尚需結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行個(gè)體化管理。對(duì)于使用超過(guò)20 mg/d潑尼松或等效劑量藥物≥4周的患者，應(yīng)考慮使用預(yù)防肺孢子菌肺炎治療并注意糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)控及預(yù)防。需要注意的是，免疫抑制劑在ICIs-ILD治療中的作用還需進(jìn)一步明確，目前尚缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

ICIs-ILD的管理重在預(yù)防，對(duì)于2級(jí)及輕度肺炎患者可考慮重啟ICIs治療，既往文獻(xiàn)報(bào)道重啟ICIs治療的患者中25%再發(fā)免疫治療相關(guān)肺炎[25]，3級(jí)及以上的肺炎患者是否重啟ICIs治療需仔細(xì)分層，目前無(wú)更多證據(jù)能給臨床以指導(dǎo)。

五、總結(jié)

ICIs-ILD是腫瘤免疫治療中常見的相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)于接受ICIs治療的患者，治療前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估，加強(qiáng)患者教育并充分告知治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。免疫治療過(guò)程中臨床醫(yī)師應(yīng)密切隨訪患者臨床癥狀及影像學(xué)變化，結(jié)合患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、支氣管鏡檢查等結(jié)果及時(shí)明確免疫治療相關(guān)肺損傷的診斷并給予相應(yīng)處理，以期更好地讓腫瘤患者從免疫治療中真正得到生存獲益。