蘇建偉 鐘婉平 黃國(guó)賓 周謀清 王衍洪★

金黃色葡萄球菌是住院患者血流感染的主要病原菌之一，如未及時(shí)救治可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、膿毒性休克甚至死亡［1］。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生通常經(jīng)驗(yàn)性使用萬(wàn)古霉素、替考拉寧等糖肽類(lèi)治療金黃色葡萄球菌血流感染（Staphylococcus aureus bloodstream infection，SAB）患者，以覆蓋可能的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染。然而，對(duì)于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）感染，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）建議，一旦分離株為MSSA，應(yīng)改用β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物如頭孢唑林為MSSA 血流感染的一線(xiàn)治療方案，萬(wàn)古霉素、替考拉寧等則保留用于MRSA 感染［2］。有研究顯示接受萬(wàn)古霉素進(jìn)行目標(biāo)治療的MSSA 血流感染患者更可能出現(xiàn)不良結(jié)局，包括感染復(fù)發(fā)、治療失敗和死亡［3］。但也有報(bào)道，萬(wàn)古霉素與β-內(nèi)酰胺類(lèi)在MSSA 經(jīng)驗(yàn)性治療上，患者的全因死亡率、住院時(shí)間及感染復(fù)發(fā)率并沒(méi)有明顯差異［4-5］。本研究分析MSSA 血流感染患者接受糖肽類(lèi)藥物和非糖肽類(lèi)藥物方案的治療特點(diǎn)、耐藥情況及臨床結(jié)局，并進(jìn)一步探討MSSA 血流感染死亡的危險(xiǎn)因素，以期為臨床提供一定參考。

1 研究材料與方法

1.1 研究對(duì)象

分析2017 年1 月至2022 年2 月在東莞東華醫(yī)院經(jīng)血培養(yǎng)首次確診為MSSA 血流感染的101 例成年住院患者的臨床資料。血流感染的診斷符合美國(guó)疾病與控制中心的標(biāo)準(zhǔn)［6］：①患者1 次或1次以上血培養(yǎng)分離出MSSA；②患者有感染的其他臨床依據(jù)，至少有以下一項(xiàng)癥狀或體征：發(fā)熱（＞38℃）、寒戰(zhàn)或低血壓。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②住院期間首次血培養(yǎng)培養(yǎng)MSSA 陽(yáng)性；③臨床資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他細(xì)菌和（或）真菌的混合血流感染，侵襲性真菌感染；②研究期間再次住院且血培養(yǎng)為MSSA 并判定為MSSA 血流感染的病例；③血培養(yǎng)報(bào)告為MSSA 之前經(jīng)驗(yàn)性使用糖肽類(lèi)藥物，在血培養(yǎng)報(bào)告為MSSA 后改用非糖肽藥物的病例；血培養(yǎng)報(bào)告為MSSA 之前經(jīng)驗(yàn)性使用非糖肽類(lèi)藥物，在血培養(yǎng)報(bào)告為MSSA 后改用糖肽類(lèi)藥物的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 血培養(yǎng)及藥敏

血標(biāo)本均送至本院微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng)、菌種鑒定并進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)。參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）［7］的標(biāo)準(zhǔn)判讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)苯唑西林敏感判定為MSSA。

1.2.2 研究指標(biāo)

收集入選患者的臨床資料，包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、入住ICU、膿毒性休克、侵入性操作（機(jī)械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過(guò)、手術(shù)）、體溫、Pitt評(píng)分等；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白蛋白水平、白細(xì)胞、降鈣素原（PCT）、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等；臨床結(jié)局：死亡、住院時(shí)間、抗感染療程、抗菌藥物費(fèi)用。根據(jù)是否接受糖肽類(lèi)藥物治療（萬(wàn)古霉素、替考拉寧），分為糖肽類(lèi)藥物治療組和非糖肽類(lèi)藥物治療組，對(duì)臨床資料、耐藥情況、臨床結(jié)局等進(jìn)行比較分析。以患者死亡為主要研究終點(diǎn)，住院天數(shù)、抗菌藥物使用療程及抗菌藥物費(fèi)用為次要研究終點(diǎn)，并進(jìn)一步探討MSSA 血流感染死亡的危險(xiǎn)因素。

1.2.3 相關(guān)變量定義

侵襲性操作、入住ICU、膿毒性休克、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)及Pitt 評(píng)分［8］等指標(biāo)，是指血培養(yǎng)MSSA 送檢時(shí)間前72 小時(shí)以?xún)?nèi)的相關(guān)臨床資料?？咕幬锆煶蹋侵笇?duì)于MSSA 敏感的抗菌藥物在針對(duì)MSSA 血流感染治療的總時(shí)長(zhǎng)（含藥敏培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療時(shí)長(zhǎng)）?？咕幬镔M(fèi)用，是指針對(duì)MSSA 血流感染治療的時(shí)長(zhǎng)內(nèi)所需的抗菌藥物費(fèi)用。以本研究所涉及抗菌藥物分組：糖肽組包括：萬(wàn)古霉素、替考拉寧；非糖肽組包括：β-內(nèi)酰胺類(lèi)、頭霉素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺含酶抑制劑類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、克林霉素類(lèi)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析MSSA 血流感染患者死亡的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

101 例MSSA 血流感染患者中，糖肽類(lèi)藥物組30 例（29.7%），非糖肽藥物治療組71 例（70.3%）。與接受非糖肽藥物治療組相比，糖肽藥物治療組患者在發(fā)生MSSA 感染前接受機(jī)械通氣、深靜脈置管、入住ICU 及發(fā)生膿毒性休克顯著增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 MSSA 血流感染患者的一般資料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

表1 MSSA 血流感染患者的一般資料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

一般資料年齡（歲）男性（例）機(jī)械通氣（例）深靜脈（例）尿管（例）血透（例）手術(shù)（例）白蛋白（g/L）激素（例）基礎(chǔ)疾病糖尿?。ɡ┠[瘤（例）腦部疾病（例）呼吸疾?。ɡ┬难芗膊。ɡ└尾。ɡ┠I病（例）使用敏感藥物（例）體溫（℃）白細(xì)胞（10^9/L）PCT（ng/mL）入住ICU（例）膿毒性休克（例）Pitt 評(píng)分（分）非糖肽類(lèi)組（n=71）57.03±18.65 46（64.8）4（5.63）22（31.0）10（14.1）19（26.8）17（23.9）32.38±6.80 15（21.1）糖肽類(lèi)組（n=30）59.33±19.15 15（50.0）8（26.67）16（53.3）9（30.0）7（23.3）5（16.7）30.47±6.93 7（23.3）t/χ2值-0.563 1.928 7.015 4.488 3.498 0.130 0.655 1.288 0.060 P 值0.575 0.165 0.008 0.034 0.061 0.719 0.418 0.201 0.806 22（31.0）15（21.1）9（12.9）20（28.2）36（50.7）9（12.7）34（47.9）67（94.4）39.00（38.40～39.20）11.06（8.09～15.13）1.04（0.26～10.41）9（12.7）3（4.2）1（0～1.5）11（36.7）6（20.0）4（13.3）11（36.7）13（43.3）7（23.3）9（30.0）30（100.0）38.55（38.15～39.05）11.47（7.07～14.16）2.01（0.20～11.57）13（43.3）6（20.0）0（0～1）0.309 0.016 0.000 0.716 0.459 1.086 2.760 0.590 0.578 0.899 1.000 0.397 0.498 0.297 0.097 0.442-1.391-0.505-0.019 11.634 4.668-0.752 0.164 0.613 0.985 0.001 0.031 0.452

2.2 兩組患者M(jìn)SSA對(duì)不同抗菌藥物的耐藥率比較

兩組MSSA 對(duì)常用抗菌藥物耐藥性未見(jiàn)明顯差異。但在多重耐藥方面，糖肽類(lèi)藥物治療組分離的多重耐藥菌明顯高于非糖肽組（33.33%VS 15.49%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 MSSA 血流感染的耐藥分析［n（%）］Table 2 Antimicrobial resistance of the MSSA strains isolated from bloodstream infections［n（%）］

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較

與接受非糖肽藥物治療組相比，糖肽類(lèi)藥物組患者抗感染療程、抗菌藥物費(fèi)用均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖肽類(lèi)藥物組患者在死亡率和住院天數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 非糖肽與糖肽類(lèi)藥物組MSSA 血流感染患者的臨床結(jié)局比較［n（%）］Table 3 Clinical outcomes of the non-glycopeptides and glycopeptides in treatment of MSSA bloodstream infection［n（%）］

2.4 MSSA 血流感染死亡的危險(xiǎn)因素

以死亡為結(jié)局變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、機(jī)械通氣、深靜脈置管、尿管、入住ICU、Pitt 評(píng)分和膿毒性休克是MSSA 血流感染患者死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步通過(guò)logistic 多因素回歸分析顯示，Pitt 評(píng)分（OR=2.125，95%CI：1.164～3.882，P=0.014）是MSSA 血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 MSSA 血流感染患者死亡的單因素和多因素logistic 回歸分析Table 4 Univariate and multivariable logistic regression analysis of factors for in-hospital death of patients with MSSA bloodstream infection

3 討論

金黃色葡萄球菌是導(dǎo)致社區(qū)和院內(nèi)獲得性血流感染的首要原因［9］。全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2014-2019 年血標(biāo)本病原菌耐藥性變遷報(bào)告顯示，血標(biāo)本分離菌株中，金黃色葡萄球菌排在第五，MRSA 檢出率呈逐年下降趨勢(shì)，而MSSA 卻呈增加趨勢(shì)［10］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有29.7%確定為MSSA 血流感染的患者選擇包括萬(wàn)古霉素在內(nèi)的糖肽類(lèi)藥物治療。糖肽類(lèi)藥物治療患者較非糖肽藥物治療的患者在發(fā)生MSSA 感染前具有更高機(jī)械通氣、深靜脈置管、入住ICU 及發(fā)生膿毒性休克比例，這可能與臨床醫(yī)生考慮這些患者病情較重有關(guān)。盡管明確為MSSA 血流感染，但臨床醫(yī)生更傾向于選擇糖肽類(lèi)藥物治療以盡可能覆蓋MRSA。Kim 等［11］研究顯示，在MRSA 高流行的環(huán)境中、患者有嚴(yán)重的疾病、某些并發(fā)癥以及播散性感染等情況下，即使藥敏報(bào)告提示MSSA 血流感染證據(jù)，臨床醫(yī)生仍?xún)A向于繼續(xù)選擇糖肽類(lèi)藥物治療，這與本研究結(jié)果相似。

除左氧氟沙星外，接受糖肽類(lèi)藥物治療組分離菌對(duì)常用藥敏試驗(yàn)藥物的耐藥率與非糖肽藥物組相近。然而，進(jìn)一步分析MSSA 亞組中的多重耐藥菌，發(fā)現(xiàn)糖肽類(lèi)藥物治療組MSSA 多重耐藥菌的耐藥率明顯高于非糖肽類(lèi)組，這可能是臨床醫(yī)生在明確MSSA 后依然傾向于選擇抗MRSA 藥物治療的重要原因。此外，有研究報(bào)道在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶特別是A 型BlaZ 的濃度增加，使頭孢唑林產(chǎn)生了明顯的接種效應(yīng)（inoculum effect）而導(dǎo)致臨床治療失?。?2］。因此，嚴(yán)重感染時(shí)臨床醫(yī)生更傾向于選擇糖肽藥物治療MSSA。

本研究進(jìn)一步分析顯示，與非糖肽類(lèi)組相比，接受糖肽類(lèi)藥物治療患者并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，而其抗感染療程明顯延長(zhǎng)，抗菌藥物費(fèi)用顯著增高。這與來(lái)自加拿大的一項(xiàng)400 例列隊(duì)回顧性研究結(jié)果相似，他們研究證實(shí)與萬(wàn)古霉素相比，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療在患者的全因死亡率、微生物清除或住院時(shí)間方面無(wú)顯著性差異［5］。此外，Park 等［13］發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)單藥、萬(wàn)古霉素單藥治療以及β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療MSSA 血流感染患者的30 天全因死亡率和30 天歸因死亡率均無(wú)差異，提示經(jīng)驗(yàn)性萬(wàn)古霉素治療并不劣于β-內(nèi)酰胺類(lèi)治療。然而，亦有大量的研究顯示，不論是經(jīng)驗(yàn)性治療或是目標(biāo)性治療，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素較糖肽類(lèi)在降低死亡率或是縮短菌血癥治愈時(shí)間上均具有明顯優(yōu)勢(shì)［3-4］。在本研究中兩組患者在死亡率方面無(wú)差異，但糖肽組較非糖肽類(lèi)組具有較高的趨勢(shì)，可能與樣本量較小有關(guān)。糖肽類(lèi)組患者抗感染療程明顯延長(zhǎng)，與上述報(bào)道一致，且抗菌藥物費(fèi)用顯著增加，可能與較長(zhǎng)的抗感染療程有關(guān)。

陳靜等［14］對(duì)139 例金黃色葡萄球菌血流感染的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)入住ICU、MRSA 感染和機(jī)械通氣是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Pitt 評(píng)分可用于評(píng)估MSSA 血流感染患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分越高患者預(yù)后結(jié)局越差［5，15］。臨床在評(píng)估MSSA 血流感染患者的預(yù)后時(shí)，應(yīng)重視Pitt 評(píng)分。

綜上所述，與非糖肽類(lèi)藥物相比，接受糖肽類(lèi)藥物治療可能不會(huì)改善MSSA 患者的預(yù)后，但明顯延長(zhǎng)抗感染療程及增加抗菌藥物費(fèi)用。