李婷

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床研究中心, 廣西 桂林 541001）

0 引言

Ⅰ期臨床試驗(yàn)有著不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn), 因此, 通過有效的試驗(yàn)過程管理降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。而試驗(yàn)過程質(zhì)量、結(jié)果與護(hù)理人員對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)把控緊密相關(guān), 試驗(yàn)操作中一旦某個(gè)步驟出現(xiàn)疏漏、差錯(cuò), 則影響到最終數(shù)據(jù)結(jié)果[1]。藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新藥從原有動(dòng)物試驗(yàn)階段至人體應(yīng)用步驟, 而新藥入體后試驗(yàn)其實(shí)是分析人體對(duì)藥物吸收、分布、代謝及消除規(guī)律程度, 并進(jìn)一步確定試驗(yàn)藥物療效及安全性, 為后續(xù)藥物調(diào)整、劑量研究等后續(xù)方案修正提供合理化數(shù)據(jù)[2]。吳大維等[3]報(bào)道藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥物研發(fā)成敗與試驗(yàn)的規(guī)范程度息息相關(guān)；農(nóng)慧亮等[4]研究發(fā)現(xiàn)規(guī)范Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程管理, 有利于提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量、提升研究團(tuán)隊(duì)工作效率、降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)；由于受試者一般為健康人, 依從性差, 相比普通的病房具有特殊的管理難度, 因此, 只有以安全、科學(xué)、可靠為基礎(chǔ)展開的試驗(yàn)才能保障受試者的安全[5]。

1 人員培訓(xùn)

在Ⅰ期試驗(yàn)中, 專職護(hù)士與兼職護(hù)士均要求具備大專以上學(xué)歷, 擁有護(hù)士執(zhí)業(yè)證書, 具有相關(guān)的臨床試驗(yàn)?zāi)芰?jīng)驗(yàn)。如：熟練的護(hù)理專業(yè)能力和急救技能、處理突發(fā)事件的應(yīng)急能力、熟練掌握搶救儀器的操作；經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的培訓(xùn), 取得GCP相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)證, 掌握原則及規(guī)范, 對(duì)藥物臨床試驗(yàn)法律、法規(guī)有系統(tǒng)、深刻認(rèn)知。汶柯等[6]在培訓(xùn)內(nèi)容方面多樣, 包括藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)及基礎(chǔ)知識(shí)、藥物臨床試驗(yàn)倫理知識(shí)、藥品注冊(cè)管理及Ⅰ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)等。所有人員結(jié)束培訓(xùn)后進(jìn)行考核及效果評(píng)價(jià), 驗(yàn)證Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房工作護(hù)士學(xué)習(xí)掌握程度, 對(duì)于不符合要求者要求重新接受培訓(xùn)與考核。除此之外, 葉宇婕等[7]認(rèn)為還應(yīng)具備良好的溝通能力, 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究態(tài)度, 熱愛臨床試驗(yàn)護(hù)理工作, 有較強(qiáng)的工作責(zé)任心和團(tuán)隊(duì)協(xié)作的能力。

2 病房管理

2.1 各區(qū)相對(duì)獨(dú)立性

試驗(yàn)病房應(yīng)設(shè)置為安全性高并且相對(duì)獨(dú)立, 保障受試者的私密性及安全性。根據(jù)試驗(yàn)需求配備試驗(yàn)、辦公、生活區(qū)域, 如：采血室、配餐室、藥物儲(chǔ)藏、檔案室、樣本離心室等[8], 還應(yīng)設(shè)有專門的受試者接待區(qū)如：宣教室、一對(duì)一知情室、體檢室等。

2.2 搶救室管理

試驗(yàn)病房需要配備具有生命支持功能的設(shè)備, 如呼吸機(jī)、除顫儀、心電圖機(jī)、心電監(jiān)護(hù)、微量泵等[8], 并具有中心供氧和負(fù)壓吸裝置, 必要時(shí)配備心肺復(fù)蘇機(jī)。顏羽等[9]當(dāng)前針對(duì)可能用到相關(guān)儀器, 除了做好定期校準(zhǔn)、檢查、維護(hù), 確保所有儀器時(shí)刻處于備用狀態(tài), 還建立了所有設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程, 所有研究護(hù)士均通過培訓(xùn)并且考核合格后才能上崗, 以確保當(dāng)受試者出現(xiàn)意外情況需要搶救時(shí), 研究護(hù)士能熟練操作各種搶救設(shè)備。

2.3 觀察室管理

調(diào)整好病房?jī)?nèi)的溫濕度適宜, 定時(shí)通風(fēng), 定期更換床單、被套。定期消毒病房?jī)?nèi)設(shè)備、空氣, 米博等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)病房?jī)?nèi)放置綠色植物, 積極為受試者營(yíng)造安全、美觀、溫馨、舒適相對(duì)良好的休息環(huán)境, 能有效對(duì)病房?jī)?nèi)沉悶氛圍進(jìn)行改善；同時(shí)配置齊全電視機(jī)、無線網(wǎng)絡(luò)及報(bào)刊、棋牌等, 利于受試者隨時(shí)預(yù)覽；有條件的中心看還可以配置投影儀, 在活動(dòng)區(qū)播放電影, 活動(dòng)區(qū)域配備攝像頭, 可隨時(shí)監(jiān)護(hù)受試者。病房?jī)?nèi)門禁管理, 所有窗戶均上鎖、封條, 以保障數(shù)據(jù)可溯源性。

3 受試者管理

3.1 受試者入住期間護(hù)理

醫(yī)生及時(shí)對(duì)受試者人員確定后并進(jìn)入試驗(yàn)階段。將入選的受試者拉進(jìn)同一微信群, 及時(shí)通知受試者需要攜帶的生活物品, 同時(shí)交代各種注意事項(xiàng), 如：禁忌攜帶物品、試驗(yàn)前特殊飲食禁忌、個(gè)人醫(yī)院就診卡的管理、試驗(yàn)日程安排等, 為受試者做好家中事物安排提供充足時(shí)間, 孔秋煥等[11]研究發(fā)現(xiàn)有家庭成員的支持與鼓勵(lì)對(duì)受試者參加Ⅰ期試驗(yàn)有著積極的推動(dòng)作用。當(dāng)受試者入住后, 研究護(hù)士應(yīng)當(dāng)積極且熱情接待, 首先進(jìn)行自我介紹, 然后逐步介紹病房?jī)?nèi)環(huán)境、各種規(guī)章制度、試驗(yàn)時(shí)間安排以及試驗(yàn)過程注意事項(xiàng)等, 耐心解答受試提出的各種疑問, 讓其感受到被尊重、重視的程度。藥物臨床試驗(yàn)過程中, 對(duì)病區(qū)內(nèi), 展開門禁、監(jiān)控系統(tǒng)管理, 試驗(yàn)過程中, 不得離開病區(qū), 依據(jù)方案要求, 多數(shù)入住時(shí)間為3～10d左右, 作息時(shí)間按照試驗(yàn)要求進(jìn)行。若長(zhǎng)時(shí)間處于封閉式狀態(tài)、繁瑣的試驗(yàn)流程中, 往往會(huì)出現(xiàn)不良情緒, 如焦慮、煩躁等, 要求環(huán)境維持適宜狀態(tài), 保持安靜、整潔、舒適以及溫濕度適宜, 觀察床有隔簾, 夜間睡覺時(shí)可配備耳塞供受試者使用；魯劍萍等[11]還在活動(dòng)室配備撲克牌、象棋、圖書等, 定時(shí)播放電影、電視節(jié)目, 娛樂形式多樣化。試驗(yàn)過程中, 于樹香等[13]指出試驗(yàn)過程中應(yīng)嚴(yán)密且細(xì)心觀察受試者心理活動(dòng)變化, 了解擔(dān)憂與顧慮, 有計(jì)劃、預(yù)見性干預(yù)以便緩解受試者不良情緒。

3.2 給藥過程管理

新藥初次應(yīng)用人體會(huì)對(duì)受試者存在一定潛在、未知風(fēng)險(xiǎn)。研究護(hù)士提前與受試者進(jìn)行溝通, 告知受試者試驗(yàn)藥物相關(guān)知識(shí)、出現(xiàn)不良反應(yīng)及服藥流程、注意事項(xiàng)。叢端端等[14]試驗(yàn)前向受試者演示服藥過程, 及時(shí)消除緊張情緒, 避免藥物掉落所致意外情況, 提升服藥時(shí)間精準(zhǔn)性、一致性。謝夢(mèng)菲等[15]在受試者服藥后, 及時(shí)對(duì)手部、口腔檢查, 確保受試者完全服下藥物。告知受試者服藥后若出現(xiàn)不適癥狀, 應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告, 研究人員在現(xiàn)場(chǎng)嚴(yán)密進(jìn)行觀察, 及時(shí)對(duì)不良事件進(jìn)行處理, 以確保受試者安全。

3.3 采血過程管理

嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案要求, 根據(jù)方案合理制定各種標(biāo)本采集時(shí)間表, 依據(jù)時(shí)間表留取標(biāo)本。給藥后, 密集采血次數(shù)會(huì)達(dá)到12～20次, 抽血次數(shù)頻繁會(huì)影響受試者情緒, 劉偉麗[16]研究發(fā)現(xiàn)一旦受試者情緒不佳, 則為后續(xù)試驗(yàn)操作順利進(jìn)行造成影響, 而恐懼為受試者退出試驗(yàn)重要因素之一。為此, 選擇合適型號(hào)留置針保障血樣采集, 可在試驗(yàn)前夜先對(duì)受試者血管情況進(jìn)行評(píng)估, 一般選擇前臂粗直、富有彈性的血管, 并用筆標(biāo)記好優(yōu)質(zhì)血管的位置, 為第二天試驗(yàn)做準(zhǔn)備；要求研究護(hù)士熟練掌握靜脈針采血操作, 盡量做到一針見血, 減少穿刺的次數(shù)；在穿刺時(shí)應(yīng)注意避開靜脈瓣、關(guān)節(jié)及血管分叉, 穿刺結(jié)束后妥善固定并反復(fù)強(qiáng)調(diào)留置針的注意事項(xiàng)。同時(shí), 在整個(gè)試驗(yàn)中, 指導(dǎo)受試者穿好衣服、襪子, 為其提供熱水袋等溫馨服務(wù), 田秀美等[17]提出研究護(hù)士注意與受試者溝通, 觀察其心理變化, 不斷進(jìn)行心理安慰, 可以一邊詢問生活、學(xué)習(xí)等情況轉(zhuǎn)移其注意力, 以利于緩解穿刺的疼痛感, 以保障采血過程順利進(jìn)行。

3.4 用餐過程管理

為避免影響藥物的吸收, 一般受試者從篩選日起至試驗(yàn)結(jié)束日飲食都有嚴(yán)格的規(guī)定, 在試驗(yàn)期間的飲食護(hù)理中需要做到：①米博等[10]提出在食材選擇方面：在進(jìn)行試驗(yàn)前, 熟練掌握研究方案中對(duì)飲食的要求, 如針對(duì)含黃酮類藥物制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究, 選擇食材前與本院營(yíng)養(yǎng)科工作人員確認(rèn)食譜中不含黃酮類食物, 如：蘋果、洋蔥、茶、西蘭花、櫻桃、草莓、銀杏等飲品、食品、藥品。選擇食材時(shí)在不違反試驗(yàn)方案的前提下, 盡量選擇符合受試者口味的食材；②食物溫度：在生物等效性試驗(yàn)中提供的所有飲食除保證安全、衛(wèi)生、新鮮等, 應(yīng)盡量保持溫?zé)岬臓顟B(tài), 常用標(biāo)準(zhǔn)餐（或清淡餐）高脂餐中常見牛奶, 在提供牛奶時(shí)提前將其用溫水溫?zé)? 日常提供溫水飲用, 避免冷飲刺激腸道；③烹飪方法：餐食在提供日常所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、試驗(yàn)要求的熱量（高脂餐后試驗(yàn)中）以及不影響試驗(yàn)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程以外, 張子楠[18]提出還應(yīng)考慮在組成上還應(yīng)以易消化的新鮮食物為主, 囑患者多吃煮、燉、蒸等易消化的食物, 不吃油煎食物。比如蒸蛋, 山藥燉排骨等軟爛的食物, 可減少胃腸不適；李千紅等[19]提出在餐食的體積上, 可切成小塊的優(yōu)質(zhì)蛋白, 雞肉豬肉等, 避免部分志愿者進(jìn)食困難；最后餐食應(yīng)盡量烹調(diào)時(shí)要注意色、香、味俱佳, 有利于刺激志愿者食欲, 充分考慮受試者的進(jìn)餐感受；④交代注意事項(xiàng)：在進(jìn)餐前交代進(jìn)餐注意事項(xiàng), 一定反復(fù)強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)中所有周期攝入的營(yíng)養(yǎng)和熱量保持一致, 不攝取除此以外的飲食。

3.5 受試者隨訪期管理

受試者出組前應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)方案要求完成所有體檢項(xiàng)目, 處于無任何不適狀態(tài)下方可離院。研究人員則遵循試驗(yàn)方案要求, 定期對(duì)受試者展開隨訪, 其隨訪形式上, 包括電話隨訪、來院隨訪。及時(shí)對(duì)受試者的異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、有無不適癥狀及生命體征等各項(xiàng)變化情況評(píng)估并擬定針對(duì)性措施。遵循個(gè)性化隨訪服務(wù), 研究護(hù)士可以制定隨訪時(shí)間提醒卡, 杜丹等[20]利用電話、微信等形式及時(shí)提醒受試者隨訪時(shí)間, 方便受試者可隨時(shí)預(yù)約隨訪時(shí)間, 為受試者節(jié)省時(shí)間, 有助于受試者按時(shí)隨訪, 提高依從性。郭彩會(huì)等[21]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)受試者出現(xiàn)的任何不適以及異常實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值嚴(yán)密進(jìn)行觀察, 隨時(shí)處理不良事件發(fā)生, 才能保障受試者健康及其安全。

4 試驗(yàn)藥品管理

設(shè)置獨(dú)立的藥品儲(chǔ)藏室, 室內(nèi)配置陰涼箱、冷藏箱、常溫柜, 常溫區(qū)使用空調(diào)機(jī)抽濕機(jī)控制溫濕度, 常溫區(qū)溫度控制在10℃-30℃之間, 濕度控制在35%-75%；陰涼箱溫度控制在≤20℃, 冷藏箱溫度控制在2℃-8℃, 各儲(chǔ)藏設(shè)備均使用冷鏈溫控系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控。接收試驗(yàn)藥品時(shí)需查看試驗(yàn)藥品批號(hào)與藥檢報(bào)告信息是否一致, 在臨床試驗(yàn)藥物交接表中應(yīng)記錄以下信息：藥物名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、數(shù)量、接收日期等, 如為冷鏈運(yùn)送輸還需記錄到達(dá)開箱溫度、接收人等, 并保留快遞單機(jī)運(yùn)輸過程溫度記錄。

5 數(shù)據(jù)及文件管理

數(shù)據(jù)、文件管理基本要求為真實(shí)、可靠、可塑源性, 并突出重點(diǎn)內(nèi)容。遵循《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》（2020年74號(hào)公告）第十五條規(guī)定“明確記錄記載職責(zé), 不得由他人隨意代替, 選擇長(zhǎng)期保存、不易去除工具或方法”, 要求記錄內(nèi)容保持原有信息清晰可辨。記錄數(shù)據(jù)期間, 遵循及時(shí)、準(zhǔn)確、清晰易讀等原則。數(shù)據(jù)完成后, 及時(shí)質(zhì)控, 以便發(fā)現(xiàn)記錄中錯(cuò)誤[22]。歸檔和保存遵循《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》, 詳細(xì)記錄收集時(shí)間、歸檔方式、存放地點(diǎn)及保存期限等, 適當(dāng)保存和備份措施。避免丟失、損害或篡改。對(duì)數(shù)據(jù)記錄、保存、使用及銷毀各個(gè)環(huán)節(jié)中, 應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、受控, 保障數(shù)據(jù)安全性與可靠性。

6 小結(jié)

護(hù)理管理應(yīng)用于藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中對(duì)護(hù)理人員而言為長(zhǎng)期、持久工作, 而目的為保障受試者安全性。因此, 研究護(hù)士必需具備豐富臨床經(jīng)驗(yàn), 熟練掌握各項(xiàng)急救能力與溝通能力, 試驗(yàn)的流程必須合理安排, 試驗(yàn)病房設(shè)置必須符合法規(guī)要求, 受試者試驗(yàn)期間充分給與關(guān)懷與尊重, 以提高受試者依從性, 同時(shí), 試驗(yàn)藥品管理上具備規(guī)范化操作標(biāo)準(zhǔn)及管理制度, 以減少誤差與偏差所帶來影響, 保障研究結(jié)果。試驗(yàn)展開后完善護(hù)理管理成為受試者試驗(yàn)安全重要依據(jù), 同時(shí)臨床試驗(yàn)質(zhì)量可得到提升。未來在創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)防范研究中, 應(yīng)在臨床出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的研究基礎(chǔ)上加強(qiáng)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防研究, 減少受試者不良事件發(fā)生, 更好地保護(hù)受試者安全。