梁秋婷，楊 麗*，周 溢，葉夏蘭，盧佳美

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)

頭頸癌（head and neck cancer，HNC）是全球范圍內(nèi)第六大常見惡性腫瘤，包括位于頸部、耳鼻喉、口腔和面部等一系列腫瘤[1]。肌肉是利用葡萄糖、存儲(chǔ)氨基酸、調(diào)節(jié)體溫和分泌肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)人體新陳代謝的組織，被認(rèn)為是包括癌癥在內(nèi)多種疾病的預(yù)后影響因素[2]。由晚期癌癥誘發(fā)的骨骼肌質(zhì)量下降，其程度呈指數(shù)級(jí)變化，強(qiáng)度隨疾病進(jìn)展而增加，從每100 天下降2%～15%不等，比增齡化的骨骼肌質(zhì)量下降數(shù)值大得多[3]。放療或同步放化療是近年來(lái)受頭頸癌病人歡迎的治療方式，而系統(tǒng)性抗腫瘤治療方式會(huì)加速病人骨骼肌質(zhì)量丟失，導(dǎo)致疲勞、身體功能及生活質(zhì)量下降并預(yù)示著生存期較短[4]。2019 年，亞洲肌少癥工作組推薦應(yīng)用生物電阻抗分析（BIA）或X 射線吸收測(cè)量?jī)x（DXA）測(cè)量個(gè)體闌尾軟組織質(zhì)量，代表四肢瘦體組織質(zhì)量的總和，與身高的平方之比，衡量骨骼肌質(zhì)量[5]。但由于缺乏對(duì)肌少癥定義和測(cè)量方法的共識(shí)，癌癥文獻(xiàn)中評(píng)估肌肉減少癥通常將其定義為“低肌肉質(zhì)量”或“低骨骼肌質(zhì)量”，很少包括身體功能評(píng)估[6]。通過骨骼肌質(zhì)量評(píng)估工具準(zhǔn)確檢測(cè)身體成分，監(jiān)測(cè)肌肉狀態(tài)的潛在變化，區(qū)別于體重或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化，是減少骨骼肌質(zhì)量丟失的有力工具[7]。因此，現(xiàn)對(duì)頭頸癌與骨骼肌質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行綜述，分析骨骼肌質(zhì)量評(píng)估工具及其優(yōu)缺點(diǎn)，探討頭頸癌病人骨骼肌質(zhì)量下降的主要危險(xiǎn)因素，從而為降低不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)提供新思路，成為支持性護(hù)理的重要組成部分。

1 頭頸癌與骨骼肌質(zhì)量下降的關(guān)系

1.1 頭頸癌病人骨骼肌質(zhì)量下降發(fā)生現(xiàn)狀及預(yù)后 低骨骼肌質(zhì)量對(duì)癌癥病人的預(yù)后有不良影響，在肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤中，多達(dá)50%的癌癥病人普遍存在骨骼肌量下降[8]。骨骼肌質(zhì)量下降的發(fā)生率沒有因腫瘤分期、放化療劑量、治療方式和鼻飼營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)而不同。有證據(jù)表明，骨骼肌質(zhì)量丟失與腫瘤相關(guān)炎癥聯(lián)合對(duì)頭頸癌的預(yù)后影響，表明病人更短的總生存期和無(wú)病生存期[9]。研究報(bào)道，鼻咽癌病人在放化療期間經(jīng)常經(jīng)歷不同程度的肌肉質(zhì)量下降，33.0%的鼻咽癌病人基線時(shí)被定義為低骨骼肌質(zhì)量，治療后發(fā)生率高達(dá)61.2%，在關(guān)于頭頸癌研究報(bào)道的6.6%～64.6%的發(fā)病率內(nèi)[10-11]。

1.2 損害生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療不可避免地會(huì)增加治療相關(guān)毒性，并惡化病人的生活質(zhì)量，從而降低治療依從性，甚至危及生命。研究顯示，治療期間鼻咽癌病人骨骼肌量丟失已成為放化療毒性的一個(gè)危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致病人經(jīng)歷更嚴(yán)重的放化療毒性、治療延遲、化療劑量減少和治療終止以及更差的治療反應(yīng)和生活質(zhì)量[12]。世界衛(wèi)生組織研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌質(zhì)量下降的頭頸癌病人化療劑量限制毒性比率為44%，而非骨骼肌質(zhì)量下降病人的化療劑量限制毒性比率為14%[13]。隨著放射和化療累積劑量的增加，骨骼肌質(zhì)量大量丟失，相關(guān)身體機(jī)能下降，甚至導(dǎo)致癌癥病人功能障礙或殘疾，從而對(duì)頭頸癌病人健康相關(guān)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。研究認(rèn)為，低骨骼肌質(zhì)量與病人基線和同期放化療結(jié)束時(shí)報(bào)告的更差生活質(zhì)量相關(guān)，且低骨骼肌質(zhì)量病人的食欲更低，疼痛評(píng)分更高[14]。此外，低骨骼肌質(zhì)量病人血液中的細(xì)胞毒性藥物水平更高，整體治療狀況更差[15]。以上惡性循環(huán)機(jī)制損害病人生活質(zhì)量，降低治療反應(yīng)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 測(cè)量工具

2.1 全身磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT） MRI 和CT 目前被認(rèn)為是人體成分評(píng)估的參考標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檫@兩種技術(shù)都能產(chǎn)生橫斷面圖像，允許對(duì)脂肪和瘦體組織進(jìn)行分段和整體測(cè)量[16]。MRI 是測(cè)量骨骼肌質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。CT 圖像可隨時(shí)用于分析，已成為確定癌癥病人骨骼肌質(zhì)量消耗程度的有效方法[17]。健康受試者的L3 腰椎水平的CT 單個(gè)椎體切片的橫截面積(CSA)已被證明與全身骨骼肌體積有很好的相關(guān)性[18]。已知肌肉面積是與全身肌肉質(zhì)量呈線性相關(guān)，根據(jù)身高進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，腰椎骨骼肌指數(shù)公式為L(zhǎng)3 處的橫截面肌肉面積(cm2)除以身高的平方(m2)(LSMI，cm2/m2)。肌少癥最常參考診斷界值為Prado等[19]提出測(cè)定L3水平的骨骼肌指數(shù)，男性＜52.4 cm2/m2，女性＜38.5 cm2/m2，這被認(rèn)為是診斷骨骼肌質(zhì)量下降的替代標(biāo)記。然而，許多研究是根據(jù)死亡率結(jié)果定義的診斷界值，通常在不同性別、體質(zhì)指數(shù)、特定人群和癌癥類型中有不同的值，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的癌癥病人難以進(jìn)行直接比較[16]。另外，在許多癌癥的肌肉質(zhì)量評(píng)估中使用CT 評(píng)估特定解剖區(qū)域，如頭頸部、胸部或腹部和骨盆，無(wú)特定區(qū)域檢查的病人無(wú)法進(jìn)行評(píng)估。但CT和MRI 在診斷低骨骼肌質(zhì)量方面無(wú)顯著差異，兩者一致性較好[20]。CT 和MRI 準(zhǔn)確率雖高，但MRI 費(fèi)用昂貴、可獲得性有限；CT 會(huì)造成輻射暴露，操作復(fù)雜，對(duì)操作人員要求高，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在臨床上尚未廣泛應(yīng)用于監(jiān)測(cè)骨骼肌質(zhì)量的動(dòng)態(tài)變化，不利于早期篩查識(shí)別低骨骼肌質(zhì)量高危者，導(dǎo)致護(hù)理人員錯(cuò)過早期護(hù)理干預(yù)時(shí)機(jī)。

2.2 雙能X 射線吸收法(DXA) DXA 是目前分子水平研究身體成分最常用的技術(shù)，也是骨骼肌質(zhì)量下降的主要定量成像技術(shù)，具有快速、廣泛使用和低輻射暴露的特點(diǎn)[21]。瘦體組織質(zhì)量已被證明是骨骼肌量的最佳預(yù)測(cè)因子，DXA 評(píng)估的瘦體質(zhì)量和MRI 評(píng)估的全身骨骼肌質(zhì)量之間具有高度相關(guān)性[22]。當(dāng)與握力測(cè)量聯(lián)合使用時(shí)，DXA 測(cè)定的骨骼肌量不受肝硬化病人腹腔積液或下肢水腫的影響，可用于診斷且預(yù)測(cè)死亡率[23]。2019 年亞洲肌少癥工作組推薦應(yīng)用DXA 測(cè)定低骨骼肌質(zhì)量的診斷界值為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2[24]。但DXA 的評(píng)估技術(shù)質(zhì)量經(jīng)常受到采集、分析和解釋錯(cuò)誤的影響，這可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)脑\斷和臨床決策，需要操作者注意病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、病人的體位和掃描分析方法等。

2.3 生物電阻抗分析(BIA) 在非成像工具中，BIA是最常用的一種低成本、無(wú)創(chuàng)和廣泛應(yīng)用的技術(shù)[25]。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)顯示，在41 項(xiàng)研究中，有15 項(xiàng)應(yīng)用BIA 來(lái)評(píng)估頭頸癌病人的身體成分[26]。并非所有頭頸癌病人都能常規(guī)獲得CT 或MRI 圖像，因此，生物電阻抗分析作為一種有效的測(cè)量方法應(yīng)用于頭頸癌病人的人體成分分析以及骨骼肌質(zhì)量評(píng)估。2019 年亞洲肌少癥工作組推薦應(yīng)用BIA 測(cè)定低骨骼肌質(zhì)量的診斷界值為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2[27]。BIA 的工作原理依賴于在全身施加電流，獲取去脂質(zhì)量和全身水分相關(guān)信息[28]，在此基礎(chǔ)上估計(jì)總肌肉質(zhì)量。然而，在液體和電解質(zhì)異常的受試者中，如脫水或軟組織水腫時(shí)，測(cè)量可能不準(zhǔn)確。

3 頭頸癌病人骨骼肌質(zhì)量下降的相關(guān)影響因素

3.1 營(yíng)養(yǎng)不良 研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良是骨骼肌質(zhì)量和功能下降的一個(gè)潛在因素。食物攝入減少和腫瘤異常高代謝導(dǎo)致負(fù)氮平衡及負(fù)能量平衡，骨骼肌此時(shí)攝取葡萄糖減少，導(dǎo)致葡萄糖的有效利用率下降，為滿足體內(nèi)能量需求，肌肉內(nèi)的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快，最終出現(xiàn)肌肉減少[29]。與一般饑餓或攝入不足所導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良病人相比，頭頸癌病人在處于營(yíng)養(yǎng)不良甚至惡病質(zhì)的情況下，會(huì)出現(xiàn)體重和脂肪群的丟失，瘦體組織群和體細(xì)胞群的下降，同時(shí)伴有蛋白質(zhì)、骨礦物質(zhì)等人體成分不同程度的消耗，延長(zhǎng)病人住院時(shí)間[30]。蛋白質(zhì)作為機(jī)體肌肉代謝的基本要素，其攝入減少及代謝失衡對(duì)肌肉質(zhì)量下降有直接影響[31]。證據(jù)表明，大多數(shù)頭頸癌病人在癌癥治療期間使用化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致病人食欲下降、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，加之放療導(dǎo)致的口腔黏膜炎、吞咽困難等，加劇病人膳食攝入減少[32]。腫瘤代謝產(chǎn)生的毒性代謝物質(zhì)也可引起病人食欲下降，而腫瘤細(xì)胞的代謝與生長(zhǎng)會(huì)增加能量消耗和低效能的能量利用，最終導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)失調(diào)[33]。故早期營(yíng)養(yǎng)支持在預(yù)防頭頸癌病人骨骼肌質(zhì)量下降方面尤為重要。

3.2 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng) 研究表明，炎癥可能會(huì)刺激肌肉萎縮和肌肉質(zhì)量的丟失，與年齡相關(guān)的慢性、低級(jí)別全身炎癥已被認(rèn)為是骨骼肌質(zhì)量下降發(fā)生的重要因素[2]。有共識(shí)認(rèn)為，炎癥伴隨促炎細(xì)胞因子水平升高而升高，主要是腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和C 反應(yīng)蛋白(CRP)加速肌纖蛋白的降解，減少蛋白質(zhì)合成，增加蛋白質(zhì)分解[34]。全身系統(tǒng)性炎癥在癌癥惡病質(zhì)中普遍存在，機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子活性增強(qiáng)是晚期癌癥病人惡病質(zhì)的顯著特征，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比可作為系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)預(yù)示局部晚期頭頸癌病人的預(yù)后，可能與病人的生存和惡病質(zhì)的發(fā)展具有相關(guān)性[35]。由此可見，頭頸癌病人長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)與低骨骼肌質(zhì)量相關(guān)，炎癥因子是肌肉質(zhì)量丟失的驅(qū)動(dòng)因素。

3.3 放化療毒性反應(yīng) 癌癥相關(guān)性治療對(duì)癌癥病人骨骼肌等人體成分指標(biāo)產(chǎn)生明顯影響，可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降?；煴旧砜赡軙?huì)通過增加脂肪分解和脂肪酸B-氧化而造成病人骨骼肌質(zhì)量丟失和毒副作用[36]?；焺┝窟^量中毒的原因多歸結(jié)于臨床制訂化療藥物劑量時(shí)，多根據(jù)病人的身高和體重，而沒有考慮到脂肪所占的比重，尤其肌肉減少性肥胖病人容易被忽略。大多數(shù)頭頸癌病人的化療主要以鉑類為主，而肌肉減少癥病人在接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療時(shí)，更容易發(fā)生化療相關(guān)性毒性，因?yàn)殂K類主要分布在無(wú)脂肪組織中[37]。故需強(qiáng)調(diào)臨床工作中醫(yī)護(hù)人員對(duì)癌癥病人機(jī)體成分評(píng)估的重要性，重視癌癥相關(guān)性肌肉減少癥在癌癥相關(guān)性治療中的臨床價(jià)值。

3.4 病人個(gè)人因素 肌肉質(zhì)量在成人30 歲左右達(dá)到峰值后持續(xù)下降，低骨骼肌質(zhì)量患病率均隨年齡顯著增加。研究表明，每10 年肌肉流失速度男性約為5%，而女性通常較低[6]。生活方式在改變身體組成方面也很重要，低蛋白質(zhì)飲食以及久坐不動(dòng)的生活方式導(dǎo)致的身體機(jī)能下降，會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量丟失和肌肉功能下降。人體激素睪酮、雌激素和皮質(zhì)醇水平降低，可能會(huì)降低肌肉質(zhì)量，如圍絕經(jīng)期的婦女內(nèi)源性雌激素的分泌下降，骨骼肌質(zhì)量在6 年內(nèi)絕對(duì)累計(jì)量減少0.25 kg[38]。但頭頸癌的男性肌肉質(zhì)量的丟失大于女性病人，部分男性吸煙病人長(zhǎng)期暴露在香煙煙霧中，會(huì)干擾骨骼肌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),有效誘導(dǎo)骨骼肌蛋白降解[39]。骨骼肌是受葡萄糖代謝紊亂影響的主要組織，合并糖尿病病人分解代謝效應(yīng)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)破壞，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量降低[4]。因此，病人合并癥越多，病程越長(zhǎng)，骨骼肌質(zhì)量消耗越大，需重視癌癥病人合并其他慢性疾病時(shí)肌肉減少癥發(fā)生狀況，提高病人生存質(zhì)量。

4 頭頸癌病人骨骼肌質(zhì)量下降對(duì)護(hù)理工作的啟示

4.1 膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 年齡相關(guān)性慢性全身炎癥已被認(rèn)為是骨骼肌消耗的重要因素，促炎飲食與較低的肌肉質(zhì)量、較差的肌肉功能有關(guān)，而飲食可調(diào)節(jié)這個(gè)過程[40]。另外，充足的蛋白質(zhì)攝入是維持和恢復(fù)肌肉質(zhì)量的一個(gè)重要組成部分。目前，成人每天建議攝入蛋白質(zhì)0.8 g/kg，65 歲以上的老年人每天應(yīng)該消耗1.0～1.2 g/kg 的蛋白質(zhì)，以補(bǔ)償衰老肌肉中蛋白質(zhì)利用能力的減弱；對(duì)于患有嚴(yán)重疾病、負(fù)重傷、處于炎癥分解狀態(tài)的病人，服用較高劑量的蛋白質(zhì)(最多2 g/d)可能是合適的[41]。研究表明，12 周的蛋白質(zhì)補(bǔ)充導(dǎo)致瘦體重較大增加和脂肪量較大減少[42]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)加營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可以改善肌肉力量和功能，對(duì)肌肉質(zhì)量有不同的影響，如以醫(yī)院為基礎(chǔ)的干預(yù)措施，抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，包括支鏈氨基酸、維生素D、乳清蛋白和羥甲基丁酸鹽強(qiáng)化牛奶，顯著提高了身體功能、肌肉質(zhì)量和力量[43]。

4.2 抗阻訓(xùn)練 運(yùn)動(dòng)（尤其是抗阻訓(xùn)練）是防治骨骼肌質(zhì)量下降的核心策略之一。建議從成年初期開始就為肌肉力量、肌肉質(zhì)量和骨骼健康發(fā)育制定終生抗阻訓(xùn)練計(jì)劃，尤其是對(duì)于繼發(fā)性肌肉質(zhì)量衰減的病人，肌肉質(zhì)量的保存具有重要的預(yù)后意義。積極運(yùn)動(dòng)的生活方式可以通過增加運(yùn)動(dòng)后的肌肉蛋白質(zhì)合成率，以及保持骨骼肌對(duì)膳食氨基酸的敏感性和抑制體內(nèi)分解代謝的炎癥細(xì)胞因子，來(lái)減輕與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量損失和相關(guān)的肌肉功能下降[44]。研究表明，與單純應(yīng)用補(bǔ)充劑的對(duì)照組相比，在老年男性骨骼肌質(zhì)量下降的病人中應(yīng)用維生素D、鈣、蛋白補(bǔ)充劑支持的低閾值高強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)成為解決病人低肌肉質(zhì)量可行、安全有效方案[45]。

4.3 藥物試驗(yàn) 為了改善預(yù)期的肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體機(jī)能，可進(jìn)行藥物臨床治療試驗(yàn)以提高病人相關(guān)的生活質(zhì)量[46]。β-羥基β-甲基丁酸酯(HMB)運(yùn)用于老年人肌肉減少或衰弱中已被證明可以改善肌肉質(zhì)量，并保持肌肉質(zhì)量和功能。有證據(jù)表明，維生素D 不足可通過補(bǔ)充來(lái)增強(qiáng)肌力，但專門針對(duì)骨骼肌減少的維生素D 補(bǔ)充劑的應(yīng)用證據(jù)不足；同樣，睪酮可增加老年人的肌肉質(zhì)量和力量，薈萃分析已證實(shí)其安全性，但在骨骼肌質(zhì)量下降的病人中缺乏證據(jù)[47]。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)增加肌肉質(zhì)量部分有效，但對(duì)肌肉力量或功能無(wú)效。肌生成抑制素中和抗體或激活素ⅡB受體阻斷劑可能顯著增加骨骼肌質(zhì)量和功能，但潛在的臨床益處仍不確定。

5 小結(jié)

目前，對(duì)于骨骼肌質(zhì)量下降病人抗阻訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)處方具體內(nèi)容尚未統(tǒng)一，關(guān)于營(yíng)養(yǎng)支持的攝入量也未得到科學(xué)量化，藥物臨床試驗(yàn)效果尚未推廣，希望今后有更多學(xué)者能提出科學(xué)、有效的個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)流程及措施，開展全面的藥物臨床試驗(yàn)，為臨床護(hù)理和營(yíng)養(yǎng)支持提供有價(jià)值的理論基礎(chǔ)，最大限度提高頭頸癌病人合成代謝潛力，進(jìn)而減輕治療過程中的毒副反應(yīng)并提高療效，改善病人臨床結(jié)局。