李卓席，彭彩碧（通信作者*），胡永梅

（1. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760；2.重慶醫(yī)科大學附屬璧山醫(yī)院內分泌科，重慶 402760）

0 引言

以往多項研究報道2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病風險隨著體內尿酸水平的升高而增加[1]。一項隊列研究[2]顯示，血清尿酸每增加1mg/dL，發(fā)展為T2DM的風險就會增加約6%-17%。早在2007年，Larsen[3]等發(fā)現(xiàn)治療痛風的二線藥物IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（Anakinra）應用于T2DM患者，有助于控制血糖水平及改善β細胞的分泌功能。此外，動物實驗也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）與糖代謝異常顯著相關。Wan[4]等在小鼠體內進行胰島素耐量試驗( insulin tolerance tests, ITTS)和葡萄糖耐量試驗(glucose tolerance tests, GTTS)，以確定尿酸是否參與促進肝臟胰島素抵抗（insulin resistance, IR）。結果發(fā)現(xiàn)，喂食高脂高尿酸飼料的小鼠比喂食高脂飼料的小鼠和喂食標準飼料的小鼠均表現(xiàn)出顯著的胰島素敏感性降低和血糖代謝異常。這些研究表明，高尿酸血癥可影響血糖代謝。具體來說，當血清尿酸負荷增加超過其在血清的飽和度就會形成單鈉尿酸鹽晶體（ monosodium urate, MSU crystals），MSU晶體作為內源性信號，可通過一系列復雜的炎癥反應引起的胰島β細胞功能異常及IR，從而誘發(fā)T2DM的發(fā)生發(fā)展，可以說炎癥是HUA和T2DM聯(lián)系的橋梁。

因此，本文將對HUA誘導的炎癥反應影響血糖代謝的相關機制進行綜述，為臨床上從控制炎癥的方面治療HUA導致的糖代謝紊亂提供新的思路。

1 炎癥信號通路

1.1 腺苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）信號通路

高尿酸血癥致MSU晶體形成后，MSU晶體與質膜相互作用，可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的第二信號通路，誘導NLRP3復合體的形成及半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）的激活[5]。此外，Hull C等人[6]用NLRP3炎癥小體特異性阻斷劑MCC950 干預tau基因敲除的小鼠，可增加小鼠胰島素敏感性，并降低循環(huán)血漿胰島素水平，進一步從分子層面分析發(fā)現(xiàn)，用MCC950干預的tau基因敲除小鼠肝臟和肌肉組織的胰島素信號通路均得到改善。這說明，NLRP3炎癥小體可能是小鼠體內葡萄糖和胰島素保持穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子。2010年，Zhou R等[7]首次發(fā)現(xiàn)當敲除小鼠NLRP3基因后，由高脂飲食誘導的IR得到明顯改善，這也直接說明NLRP3炎癥小體參與糖尿病的發(fā)病。Wan等[4]研究尿酸是否激活NLRP3炎癥小體時發(fā)現(xiàn)，用別嘌呤醇降低高脂高尿酸飲食小鼠的血清尿酸水平后，NLRP3炎癥小體相關蛋白以及血清白細胞介素1-β（interleukin-1β，IL-1β）和白細胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平得到顯著抑制，且與單獨喂食高脂飲食的小鼠相比，小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖代謝都得到相當大的改善。

具體來說，MUS晶體可使硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）的表達增加，誘導NLRP3炎癥小體活化，導致IL-1β及IL-18成熟及釋放，IL-1β可通過減少胰島素受體底物-1(IR-1)酪氨酸磷酸化和負調控胰島素受體底物-1(IR-1)基因表達，抑制胰島素信號通路[8]，LI-1β還可促進胰島β細胞功能紊亂及凋亡，進而導致胰島素分泌減少[9]。

1.2 Toll樣受體4(Toll-Like Receptor 4, TLR4)信號通路

TLRs樣受體是一類模式識別受體，參與細胞分子通路的調節(jié)，可表達于胰島β細胞、脂肪細胞和巨噬細胞，在脂肪組織炎癥和全身糖脂代謝中起著至關重要的作用[10]。

一般來說，細胞內的NLRP3含量不足以增加NLRP3炎癥小體的轉錄，而血尿酸可作為促炎因子激活TLR4，啟動MSU晶體激活NLRP3炎癥小體過程的第一信號通路，該通路通過MyD88接頭蛋白及重組人Toll-IL 1受體域接頭蛋白[5]結合形成的信號復合體，經(jīng)過復雜聯(lián)級反應活化核因子κB（NF-κB），導致NF-κB炎癥信號通路的激活，上調NLRP3轉錄。激活的 TLR4-NF-κB炎癥信號通路可干擾胰島素受體信號轉導，導致IR，該通路是肝臟發(fā)生IR的主要機制[11]。 此外，激活的TLR4，還可通過增加TXNIP[4]的表達進一步激活腎臟近曲小管的NLRP3 炎性小體/caspase-1/IL-1β通路，導致IL-1β的釋放，直接影響胰島素信號轉導及導致IR。有研究表明，TLR4受體突變的小鼠[12]激活炎癥通路功能喪失，可阻斷炎癥因子的產生及IR的發(fā)生。此外，TLR4-NF-κB信號通路也可在胰島β細胞和巨噬細胞中激活，導致骨髓或脂肪組織的M2巨噬細胞進入胰島組織并轉化為M1巨噬細胞?；罨腗1巨噬細胞增加活性氧（ROS）和IL-1β水平，導致胰島β細胞功能障礙，胰島素產生和分泌減少，從而發(fā)展成T2DM[13]。激活的TLR4也可誘導炎癥反應，導致內毒素血癥的發(fā)生，損害胰島β細胞以及內皮細胞的功能，導致胰島素分泌減少[14]。在人類細胞模型中，C-X-C基序趨化因子10也可通過TLR4信號通路誘導β細胞死亡和功能障礙[15]。Wang等人[16]的研究證實大鼠離體胰島經(jīng)TLR4抗體和TLR4-shRNA預處理后，胰島素分泌顯著增加，這一結果表明抑制TLR4的表達可能對胰島細胞具有保護作用。因此，TLR4樣受體也許可以作為靶向免疫治療的新興靶點，未來的動物及臨床試驗可從抑制TLRs-NFκB信號通路著手，為指導通過控制炎癥從而改善胰島β細胞功能及IR提供證據(jù)。

1.3 核因子κB（NF-κB）信號通路

NF-κB屬于核轉錄因子家族蛋白，在IR相關的炎癥反應中發(fā)揮重要作用[17]。

以往研究證實，高水平的尿酸可通過核因子κB/一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路誘導胰島炎癥的發(fā)生，導致β細胞功能障礙和死亡[18]。尿酸可磷酸化和降解κB抑制因子(IκB)，使轉錄因子NF-κB進入細胞核，并增加誘導型一氧化氮合酶的表達，使一氧化氮產生過量，致β細胞凋亡[2]，從而導致胰島素分泌減少。Xinzhi Li等人[19]的研究也證實胰島β細胞中的NF-κB誘導激酶（NIK）過表達，會導致雄性小鼠幼年時發(fā)生糖尿病，這可能是由于胰島素分泌減少、β細胞死亡和胰島炎癥。而用NIK的激酶抑制劑B022干預，則可以預防NIK誘導的細胞死亡，提示NIK的激酶活性在胰島功能障礙中起重要作用。此外，NF-κB在IR相關的炎癥反應中也發(fā)揮重要作用，當NF-κB被激活后，將增加TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達，這些炎癥因子一方面可誘導炎癥反應的發(fā)生，另一方面可觸發(fā)內質網(wǎng)應激[20]， 增加細胞內活性氧的產生，炎癥和氧化應激可通過增加絲氨酸/蘇氨酸磷酸化抑制胰島素受體底物的活性，導致胰島素信號轉導受損。同時，當血糖升高時，也可通過NF-κB介導的炎癥誘導IR的發(fā)生。具體來說，血糖升高可誘導晚期糖基化終產物的產生，并誘導糖基化終產物與其受體晚期糖基化終產物受體結合，糖基化終產物與糖基化終產物受體的結合會導致NF-κB信號通路的激活，NF-κB介導的炎癥進而促進胰島素受體底物（IRS）的絲氨酸磷酸化，誘導IR的發(fā)生[21]?？偟膩碚f，HUA可通過激活NF-κB相關通路導致胰島β細胞凋亡和胰島素抵抗，而高血糖水平也可通過NF-κB介導的炎癥誘導IR的發(fā)生，加重糖尿病的發(fā)展。未來可進一步研究通過特異性阻斷NF-κB相關通路緩解炎癥，從而延緩糖尿病的病程進展。

2 炎癥因子

2.1 IL-1β

LI-1β是多種炎癥信號通路的下游信號分子，也是HUA最主要的致病因子。MSU晶體誘導NLRP3炎癥小體激活的第二條信號通路，NLRP3炎癥小體激活后，caspase-1蛋白水解激活，會誘導無活性的pro-IL-1β被切割成成熟LI-1β并誘導細胞焦亡，包膜破裂后，釋放大量LI-1β[5]，釋放的IL-1β，可直接導致胰島素信號轉導受損和胰島素抵抗[4]。 一方面，IL-1β可干擾肝細胞和脂肪細胞的胰島素信號轉導，抑制胰島素誘導的葡萄糖攝取，抑制脂肪生成，減少脂聯(lián)素的釋放[22]。 同時，IL-1β還可通過促進肥胖者的脂肪組織炎癥來加重IR，且脂肪組織炎癥的加重會進一步釋放更多的炎癥因子來影響肝臟的代謝功能，并進一步加重全身炎癥[9]。此外，IL-1β還與β細胞衰竭有關，IL-1β可通過影響絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB的激活，從而控制β細胞死亡過程中編碼基因的表達[23]。

因此，對于同時罹患高尿酸血癥及糖代謝紊亂的個體中，IL-1β拮抗劑可能會同時改善這兩種疾病狀態(tài)。目前臨床上已有抗IL-1β單抗卡納單抗（Canakinumab）和人工合成白細胞介素-1受體拮抗劑（IL-1R1）Anakinra，它主要通過拮抗IL-1β與IL-1R1結合來發(fā)揮作用，可有效緩解痛風性關節(jié)炎[24]。此外，有研究顯示[9]Anakinra可改善T2DM患者的血糖水平和胰島分泌功能，即使在停藥39周后，其對胰島功能的保護作用仍然存在。

2.2 IL-18

NLRP3激活后，炎性小體組裝開始，前IL-1β和前IL-18被切割成IL-1β和IL-18[9]。與MSU晶體誘導的NLRP3炎癥小體激活一致，痛風患者血清IL-18水平高于對照組，并與C反應蛋白和血沉相關。在調整了多個混雜因素的線性模型中，發(fā)現(xiàn)血清尿酸和IL-18之間存在顯著的正相關[25]。IL-18可參與自身免疫性和慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制。一項以人群為基礎的隊列研究顯示[26]，血清IL-18是T2DM發(fā)病風險的一個獨立危險因素。另外，已有研究表明血中IL-18的水平與IR呈正相關[27]。另一項研究應用孟德爾隨機化方法研究IL-18血漿水平與T2DM之間的關系[28]，結果表明IL-18可通過引起β細胞功能障礙從而增加T2DM發(fā)病風險。動物實驗表明[8]IL-18受體缺失的小鼠表現(xiàn)出體重增加、異位脂質沉積、炎癥和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號減弱，提示IL-18通過激活骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶機制參與代謝穩(wěn)態(tài)、炎癥和IR的發(fā)生及發(fā)展?？偠灾@些發(fā)現(xiàn)表明IL-18誘導的炎癥反應可能導致糖代謝異常的發(fā)生。

2.3 其他炎癥因子

血尿酸誘導產生過量的C反應蛋白、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子可能通過干擾胰島素受體/胰島素受體底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶通路導致IR及胰島素信號轉導受損[4]。其中，IL-6可使細胞葡萄糖轉運體-4（GLU-4）表達減少，進而使胰島素介導的葡萄糖轉運受阻，誘發(fā)或加重糖尿病。此外，IL-6抑制胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化進而抑制下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，誘導IR的發(fā)生[29]。TNF誘導的胰島素抵抗與肌肉組織中IL-18基因表達增加有關，提示TNF和IL-18可能在IR的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[30]。

3 總結與展望

綜上所述，血尿酸增高導致MSU晶體的產生，從而激活多種炎癥信號通路誘導炎癥因子的產生及釋放。釋放的炎癥因子可引起胰島β細胞的損傷及功能紊亂并誘導IR的發(fā)生，從而導致糖代謝紊亂。因此，從控制炎癥方面治療高尿酸血癥及其誘導的血糖代謝紊亂值得進一步探索。