唐秋月，車(chē)啟蕾，瓦慶彪

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義，563000 ；2.成都市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容中心，四川 成都，610000)

1 前言

面部光老化由內(nèi)在和外在因素共同導(dǎo)致，內(nèi)在驅(qū)動(dòng)因素包括炎癥、免疫等復(fù)雜過(guò)程，紫外線、吸煙、飲食、空氣污染、可見(jiàn)光和紅外線輻射等是導(dǎo)致光老化的外在環(huán)境因素[1]，其中紫外線輻射（Ultraviolet radiation，UVR ）是主要原因，約占80%[2]。光老化的皮膚呈現(xiàn)出細(xì)小的皺紋、干燥、粗糙、毛孔粗大、皮膚質(zhì)地和色調(diào)的整體下降、不規(guī)則的色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張。組織學(xué)表現(xiàn)為萎縮或增生的表皮、真皮變薄、膠原蛋白含量減少、皮膚彈性降低、細(xì)胞更新減少、黑素細(xì)胞和炎癥細(xì)胞增加[3]。

皮秒激光最初用在去除文身和色素沉著[4]，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種皮秒域點(diǎn)陣激光器(衍射光學(xué)元件[Diffractive optical element，DOE]或微透鏡陣列[Microlens array，MLA]),以分割激光束并提供與較低能量區(qū)域混合的更高強(qiáng)度聚焦能量子束[5]。在最近的許多臨床研究中，這項(xiàng)技術(shù)被證明既安全又高效地治療光老化，并且副作用最小，而且?guī)缀鯖](méi)有停工時(shí)間[6,7]。本綜述將介紹皮秒激光在治療面部光老化方面的應(yīng)用。

2 皮秒激光

早在20世紀(jì)90年代，皮秒激光就已經(jīng)應(yīng)用在臨床上，Ho 及其同事研究表明皮秒激光是通過(guò)光機(jī)械效應(yīng)使顏料顆粒破碎[8]。這種光機(jī)械效應(yīng)是在皮秒激光未分割光束的設(shè)置中，由皮秒脈沖引起的超快速溫度變化在目標(biāo)發(fā)色團(tuán)內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的聲波沖擊波，導(dǎo)致拉伸應(yīng)力超過(guò)這些目標(biāo)的斷裂閾值[9]。

皮秒激光能量可通過(guò)各種衍射或全息透鏡陣列進(jìn)行分離，使用MLA，可以進(jìn)一步提高皮秒激光的能量密度，這些微透鏡將激光束重新分配到被低能量背景包圍的高能量峰中[10,11]，產(chǎn)生的光熱機(jī)械破壞導(dǎo)致等離子體膨脹以及沖擊波的產(chǎn)生，這被稱(chēng)為激光誘導(dǎo)的光學(xué)擊穿（Laser‐induced optical breakdown，LIOB)，可在表皮和真皮中產(chǎn)生多個(gè)聚焦、高強(qiáng)度、微損傷區(qū)，表現(xiàn)為表皮內(nèi)和真皮空泡，在真皮組織中啟動(dòng)傷口修復(fù)過(guò)程，在表皮內(nèi)形成的組織破裂促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，以刺激新的膠原蛋白、彈性蛋白和粘蛋白產(chǎn)生以進(jìn)行真皮重塑[12]。

皮秒激光通過(guò)光機(jī)械或光聲效應(yīng)來(lái)粉碎文身墨水顆粒和細(xì)胞黑素體，誘發(fā)巨噬細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞的清除[9]，在解決細(xì)紋和皺紋或清除多種文身顏色和良性色素病變方面取得較好的結(jié)果[13‐16]。皮秒激光對(duì)雀斑以及日光性黑子的清除速度、治療次數(shù)以及相關(guān)的低副作用具有一定優(yōu)勢(shì)，尤其是在深色或亞洲皮膚類(lèi)型中[17,18]。一項(xiàng)使用755nm 皮秒激光平光透鏡和衍射透鏡治療黃褐斑的對(duì)比研究證實(shí)皮秒激光對(duì)黃褐斑的治療有效，且衍射透鏡優(yōu)于平光透鏡,受試者分別接受平光透鏡（能量1.2‐2 J/cm2）和衍射透鏡治療（能量0.41 J/cm2，光斑大小8mm）。間隔2周，共治療6次，結(jié)果表明衍射透鏡陣列治療組75.7%改善，平光透鏡治療組57.2%改善，且在6個(gè)月時(shí)，平光透鏡治療組出現(xiàn)復(fù)發(fā)及色素沉著[19]。另一項(xiàng)使用755nm皮秒激光平光模式和點(diǎn)陣模式治療18例黃褐斑受試者的自身半臉對(duì)比研究，光斑大小8mm，頻率2.5Hz，能量0.40 J/cm2，治療5次后結(jié)果表明兩側(cè)色素清除率均顯著改善，但平光模式色素沉著的發(fā)生率低于點(diǎn)陣模式，疼痛度也明顯低于點(diǎn)陣模式[20]。Lee等人使用755 nm 紫翠寶石皮秒激光與調(diào)Q Nd：YAG 激光治療亞洲人黃褐斑的對(duì)比研究表明皮秒激光對(duì)黃褐斑的清除率更優(yōu)[21]。另一項(xiàng)使用皮秒激光點(diǎn)陣模式（能量1.3‐1.5 mJ/微束，頻率4Hz）聯(lián)合4%氫醌乳膏和單用4%氫醌乳膏治療黃褐斑的對(duì)比研究結(jié)果表明聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單用4%氫醌乳膏[28]。

皮秒激光還應(yīng)用于痤瘡瘢痕的治療。一項(xiàng)使用點(diǎn)陣1064/532 nm 皮秒Nd:YAG 激光和非剝脫點(diǎn)陣1540 nm 餌激光治療面部萎縮性瘢痕的隨機(jī)試驗(yàn)，1064 nm波長(zhǎng)的能量為1.7‐1.9 J/cm2，532 nm 波長(zhǎng)能量為0.2‐0.22 J/cm2，餌激光組能量為65‐70 J/cm2,治療4次后結(jié)果表明皮秒激光比餌激光療效更好，安全性更高[22]。另一項(xiàng)使用點(diǎn)陣1064nm Nd:YAG 皮秒激光和點(diǎn)陣1550nm 餌激光對(duì)痤瘡瘢痕的研究表明兩種激光都是安全有效的，在選擇時(shí)應(yīng)考慮成本[23]。有研究者使用點(diǎn)陣1064nm 皮秒激光和點(diǎn)陣二氧化碳激光治療面部萎縮性瘢痕的結(jié)果表明兩者治療無(wú)顯著差異，但點(diǎn)陣二氧化碳激光治療后出現(xiàn)了色素沉著[24]。最近，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明皮秒點(diǎn)陣1064nm 激光可以促進(jìn)小鼠的頭發(fā)再生[25]。目前相關(guān)研究較少，需更多的研究證實(shí)。

皮秒激光最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微和短暫的紅斑、疼痛、瘙癢、針狀紫癜和水腫，與傳統(tǒng)療法相比是一種更安全、更有效的治療選擇[26,27]。

3 光老化

光老化又稱(chēng)為外在老化，主要由紫外線（UV）損傷引起，以色素異常、深皺紋、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、質(zhì)地改變和毛孔粗大為特征[37]。UV包括三個(gè)波段，UVA (320‐400 nm)、UVB (280‐320 nm)和UVC(100‐280 nm)。UVC 被大氣層吸收，因此只有UVA和UVB 到達(dá)地球表面。UVR 引起的光老化是UVA和UVB 共同作用的結(jié)果,UVB 能量較強(qiáng)、穿透力較弱,誘導(dǎo)炎癥和免疫抑制,造成紅斑、色素沉著，UVA能量較弱,但穿透力較強(qiáng),能夠到達(dá)真皮,損傷真皮層的膠原蛋白、彈性纖維和蛋白多糖[28‐30]。UVA和UVB都可以通過(guò)產(chǎn)生破壞性活性氧（ROS）間接破壞DNA，對(duì)細(xì)胞造成氧化損傷，最終導(dǎo)致膠原蛋白分解[29,31‐33]。

UVA 通過(guò)上調(diào)真皮成纖維細(xì)胞中膠原蛋白和彈性蛋白降解基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，直接加速外在衰老的出現(xiàn)，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)皺紋、下垂和松弛。UVB 照射后IV 型膠原蛋白的表達(dá)降低,而細(xì)胞衰老標(biāo)志物、MMP‐2和MMP‐9的mRNA表達(dá)水平在UVB暴露后顯著增加[34]。MMP 可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，由于MMP‐2和MMP‐9的表達(dá)顯著上調(diào)，導(dǎo)致基底膜破壞，膠原蛋白碎裂，這會(huì)增加受損細(xì)胞內(nèi)的氧化水平，從而加重皮膚老化[34‐36]。人類(lèi)真皮成纖維細(xì)胞暴露于UVB和UVA 后獲得衰老樣表型，成纖維細(xì)胞衰老通過(guò)分泌衰老相關(guān)分泌表型(Senescence‐associated secretory phenotype，SASP)促進(jìn)皮膚老化[32]。

目前光老化有多種治療方式。外用維甲酸類(lèi)藥物、化學(xué)煥膚、強(qiáng)脈沖光、剝脫類(lèi)激光、非剝脫點(diǎn)陣激光、微針等等。外用維A 酸及阿達(dá)帕林凝膠治療后光老化導(dǎo)致的皺紋、膚色不均、紅斑、毛孔大小等均有改善，并顯著改善了皮膚水合。但隨之而來(lái)的不良反應(yīng)也增加，主要包括燒灼感、紅斑、脫皮、瘙癢和干燥[37,38]?；瘜W(xué)煥膚術(shù)后真表皮厚度增加，酸性黏多糖增加，彈性纖維質(zhì)量改善和膠原蛋白密度增加。但在術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)了紅斑、灼傷、刺痛、鱗屑、皮疹等不良反應(yīng)[39]。剝脫類(lèi)的激光對(duì)嚴(yán)重的光老化有顯著的治療效果，但存在術(shù)后修復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、感染、皮炎、敏感性增加、瘢痕形成以及炎癥后色素沉著等不良反應(yīng)[40]。射頻微針可以有效去除衰老角質(zhì)形成細(xì)胞，修復(fù)破裂的基底膜，防止衰老皮膚持續(xù)色素沉著，但存在紅斑、結(jié)痂和水腫，瘀斑持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等不良反應(yīng)，且還存在吞咽困難的風(fēng)險(xiǎn)[1,34]。近年來(lái)，皮秒激光因不良反應(yīng)輕微、停工時(shí)間短、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)在光老化方面的應(yīng)用逐漸增多。

4 皮秒激光在面部光老化的應(yīng)用

皮秒激光對(duì)改善皺紋、毛孔粗大、皮膚質(zhì)地等均有顯著療效。Lee 等人評(píng)估了點(diǎn)陣1064nm 皮秒激光治療22例受試者面部皺紋的安全性和有效性。受試者每隔3周接受一次治療，共接受3次治療，能量0.22～0.30 J/cm2;光斑大小7 mm;頻率4 Hz，重復(fù)3‐5次，脈沖數(shù)為2200‐2600;結(jié)果顯示皮膚皺紋、質(zhì)地、凹陷和毛孔顯著改善；總體彈性和皮膚緊致度顯著提高[5]。Yim 等人設(shè)計(jì)了一項(xiàng)半臉對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了使用MLA的皮秒1064nm Nd: YAG 激光與準(zhǔn)長(zhǎng)脈沖1064nm Nd: YAG 激光治療25名面部光老化皺紋和毛孔粗大受試者的臨床有效性和安全性。受試者以每2周的間隔進(jìn)行了5次激光治療，皮秒1064nm Nd:YAG 激光能量為0.6‐0.8 J/cm2，脈寬450ps，光斑大小8mm，頻率10Hz 。另一側(cè)用準(zhǔn)長(zhǎng)脈沖1064nm Nd:YAG 激光，能量4J/cm2;脈寬0.3 ms;光斑大小8mm;頻率10Hz 。研究表明，使用MLA的1064 nm Nd：YAG 激光在治療光老化皺紋和毛孔粗大方面具有顯著效果[41]。一項(xiàng)關(guān)于點(diǎn)陣1064/532 nm 皮秒Nd: YAG 激光和點(diǎn)陣1927 nm 餌激光用于面部光嫩膚的半臉比較試驗(yàn)結(jié)果顯示在兩個(gè)治療組中，彈性組織、紅斑、角化、色素異常和皮膚紋理均有顯著的改善，但皮秒點(diǎn)陣激光術(shù)后愈合時(shí)間更短[6]。一項(xiàng)使用755 nm 衍射透鏡陣列皮秒激光對(duì)中國(guó)人皮膚年輕化的療效和安全性研究認(rèn)為，該種激光對(duì)面部皮膚紋理不規(guī)則和色素沉著安全有效[11]。一項(xiàng)使用點(diǎn)陣1064nm 皮秒激光治療亞洲人黃褐斑和皮膚再生的前瞻性研究招募了20名Fitzpatrick 皮膚III‐IV 型面部黃褐斑和皮膚嫩膚治療的患者，光斑大小6x6mm，能量為1.3‐1.9mJ/微束，重復(fù)4次，間隔4‐6周，共進(jìn)行9次治療，結(jié)果表明黃褐斑面積嚴(yán)重程度指數(shù)下降顯著，70%患者認(rèn)為皮膚嫩膚有中度改善，疼痛程度可以忍受，且無(wú)色素沉著等不良反應(yīng)發(fā)生[42,43]。另一項(xiàng)使用調(diào)Q Nd：YAG激光和755 nm 蜂巢皮秒激光對(duì)100例面部皮膚美容受試者進(jìn)行的對(duì)比研究，調(diào)Q Nd：YAG激光輸出波長(zhǎng)為1064/532nm，能量密度400‐800mJ/cm2、頻率1～5 Hz、脈寬＜10 ns，蜂巢皮秒激光頻率為10 Hz，光斑直徑6 mm～8 mm，能量密度0.40～0.71 J/cm2，以患者皮膚微紅微熱為治療終點(diǎn)。結(jié)果顯示皮秒激光治療組面部皮膚病損消退、皺紋淡化、毛孔縮小、毛細(xì)血管擴(kuò)張的改善程度均顯著高于調(diào)Q激光治療組[44]。

多種模式的聯(lián)合使用能整體改善光老化。Leight Dunn等人評(píng)估了使用具有全息透鏡陣列的雙波長(zhǎng)532 nm/1064 nm Nd: YAG 皮秒激光對(duì)13名受試者治療面部光老化的效果。受試者間隔1月，進(jìn)行3次治療，先用532nm平光模式治療全面部的黑子，光斑大小3mm，能量0.4‐1.2J/cm2，再分別用1064nm 和532nm 點(diǎn)陣模式重復(fù)兩遍，1064nm 波長(zhǎng)能量為1.9～2.3mJ/微束和532nm波長(zhǎng)能量為0.4～0.8mJ/微束。觀察到皺紋和色素沉著顯著改善，他們認(rèn)為需要進(jìn)一步的研究來(lái)探討所有皮膚類(lèi)型的最佳治療參數(shù)，以及最有效的波長(zhǎng)和治療方案的組合[45]。一項(xiàng)使用532/1064nm 皮秒點(diǎn)陣激光用于面部年輕化的前瞻性研究，對(duì)18名受試者進(jìn)行了3次治療，先使用1064nm 波長(zhǎng)治療，總脈沖能量為350mJ，再使用532nm 波長(zhǎng)治療，能量為250mJ ；每種波長(zhǎng)進(jìn)行6次重復(fù)。該研究觀察到皮秒點(diǎn)陣激光具有良好的耐受性，并顯示出對(duì)輕中度皺紋的改善，以及色素沉著的顯著改善，認(rèn)為這主要與532nm波長(zhǎng)有關(guān)[46]。而Zhang等人認(rèn)為與532nm波長(zhǎng)相比，1064nm 波長(zhǎng)有效性和安全性更高，他們完成了一項(xiàng)前瞻性、盲法研究，比較1064nm 和帶有全息光學(xué)器件的雙波長(zhǎng)(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光治療20例面部光老化患者的療效和安全性。一側(cè)面部通過(guò)2Hz，2.1mJ/微束的1064 nm 皮秒激光治療兩遍；另一側(cè)使用2Hz，0.2mJ/微束的532nm 皮秒激光治療兩遍后再用1064nm 皮秒激光治療兩遍，間隔1個(gè)月，共接受5次治療。結(jié)果顯示兩組治療的整體光老化評(píng)分、全球美學(xué)改善評(píng)分和滿意度評(píng)分沒(méi)有顯著差異。此外，4名患者在治療區(qū)域進(jìn)行了活檢以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，觀察到兩組之間的組織學(xué)變化相似，真皮上層均出現(xiàn)新膠原生成，彈力纖維更加細(xì)長(zhǎng)有序。因此他們認(rèn)為1064nm 和雙波長(zhǎng)(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光器都可能有利于減少光老化跡象，并認(rèn)為1064nm 波長(zhǎng)的作用占主導(dǎo)[26]。一種波長(zhǎng)或多種波長(zhǎng)的聯(lián)合治療均表現(xiàn)出對(duì)面部光老化的有效性與安全性，但對(duì)于何種波長(zhǎng)起主導(dǎo)作用以及各種波長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)有待大量臨床樣本的研究。

皮秒激光對(duì)面部光老化的改善可以長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。Yu等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、單盲的實(shí)驗(yàn)研究，評(píng)估11名亞洲患者使用帶有衍射透鏡陣列的755nm 皮秒激光后面部光老化的結(jié)果，隨機(jī)選擇一側(cè)面部進(jìn)行治療，間隔2周，共進(jìn)行10次治療，另一側(cè)不予治療，他們進(jìn)行了3年的隨訪，結(jié)果顯示在36個(gè)月的隨訪中，對(duì)照組的光老化程度加劇，而治療側(cè)的年輕化效果保持不變，除此之外，色素異常、皮膚紋理和皺紋均有改善[47]。Palawisuth 等人使用1064 nm 皮秒激光聯(lián)合MLA 來(lái)評(píng)估對(duì)毛孔收縮的有效性和安全性。研究顯示25名毛孔粗大患者接受了3次1064 nm 皮秒激光聯(lián)合MLA的治療，間隔4周，隨訪1、3、6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)毛孔外觀的臨床改善顯著[48]。

皮秒激光低能量比高能量更能有效刺激真皮膠原再生。一項(xiàng)離體皮膚實(shí)驗(yàn)證實(shí)皮秒激光低能量狀態(tài)下能深達(dá)真皮層形成皮膚內(nèi)激光誘導(dǎo)的空泡化（intra‐dermal laser‐induced Cavitation，LIC ），刺激膠原再生；高能量可引起表皮內(nèi)的LIOB。當(dāng)使用532nm和1064nm 波長(zhǎng)時(shí)，皮膚內(nèi)LIC 的深度分別為215‐970μm 和155‐540μm，研究者認(rèn)為較深且更大的皮內(nèi)LIC 可能比更淺表的表皮內(nèi)LIOB具有更大的再生作用[49]。但此研究樣本為離體皮膚組織，仍需大量臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

5 總結(jié)

皮秒激光從開(kāi)始應(yīng)用于臨床以來(lái)，除了對(duì)色素性疾病有良好的安全性及有效性外，對(duì)面部光老化導(dǎo)致的皺紋、色斑、毛孔粗大等應(yīng)用越來(lái)越多，其具備治療效果佳、不良反應(yīng)少、停工期短的優(yōu)勢(shì)，為臨床更好地解決光老化問(wèn)題帶來(lái)了便利。在現(xiàn)有的皮秒激光針對(duì)面部光老化的研究中，單純的皮秒激光治療或與其他治療方式聯(lián)合，具體的治療方案需要由臨床醫(yī)生根據(jù)患者個(gè)體化情況來(lái)進(jìn)行選擇。隨著基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)的不斷探索，相信未來(lái)皮秒激光會(huì)應(yīng)用于更多的方向，解決更多的臨床問(wèn)題。