朱蒙蒙 邊云

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

【提要】 近年來，胰腺癌新輔助治療得到了前所未有的重視。然而，胰腺癌新輔助治療在人群選擇、治療方案選擇、療效評價三大方面仍然面臨一定困境。隨著影像組學和人工智能的飛速發(fā)展有望彌補傳統(tǒng)影像學評價的不足，為目前面臨的困境提供新方法、新思路，為胰腺癌患者個體化精準治療帶來曙光。

胰腺癌作為“癌中之王”，近20年來總體生存率無明顯改善，5年生存率低于10%。隨著近年外科手術的進步和腫瘤綜合治療理念的推廣，胰腺癌新輔助治療模式逐漸得到重視，并且有望改善預后。胰腺癌新輔助治療是指術前進行化療或聯(lián)合放化療，旨在獲得腫瘤降期、消滅亞臨床轉移灶，變不可切除腫瘤為可切除腫瘤，并提高胰腺癌的R0切除率，從而最終改善胰腺癌的療效[1]。但是，目前胰腺癌新輔助治療在人群選擇、治療方案選擇、療效評價三大方面仍然面臨一定困境，筆者就此結合所在團隊在影像學方面的研究成果，闡述影像組學在胰腺癌新輔助中的進展和未來的潛力。

一、可切除胰腺癌新輔助治療的困境

胰腺癌根據(jù)腫塊與周圍血管的關系及有無遠處轉移分為4類[2]：可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進展期胰腺癌和轉移性胰腺癌。目前對于交界可切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌，優(yōu)先采取新輔助治療策略已基本達成共識，術前新輔助治療可以提高R0切除率，延長患者的生存期，讓患者獲益[3-4]。但是，對于可切除胰腺癌患者治療方案仍存在爭議。一部分人認為應該直接手術切除，新輔助治療可能導致部分患者失去根治性切除機會。一項研究[5]納入了59例可切除胰腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)因腫瘤進展而錯過根治性手術切除的患者占7.9%。另一部分人認為應先給予新輔助治療，然后再進行手術切除。他們認為新輔助治療可幫助篩選出腫瘤進展迅速、不適合手術的胰腺癌患者，從而減少了不必要的手術創(chuàng)傷。PREP-01研究結果[6]顯示，新輔助治療能使可切除胰腺癌患者的總生存期顯著延長。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[7]從2019年開始就在可切除胰腺癌治療方案章節(jié)將手術優(yōu)先和新輔助治療優(yōu)先并列推薦。2020年NCCN胰腺癌臨床實踐指南指出，可切除胰腺癌若伴有腫瘤原發(fā)病灶大、區(qū)域淋巴結腫大、患者極度消瘦和極度痛苦、CA19-9顯著升高等高危因素，推薦優(yōu)先行新輔助治療。然而，區(qū)域淋巴結腫大與淋巴結轉移并非等同，這給可切除患者是否選擇新輔助治療帶來一定困境。筆者所在團隊發(fā)現(xiàn)胰腺癌的影像組學特征與淋巴結轉移高度相關[8]，并且建立了組學預測模型[9]，進一步建立了基于淋巴結和腫瘤全自動分割和診斷的人工智能模型，有望給可切除胰腺癌患者是否選擇新輔助治療提供重要依據(jù)[10]。能否在術前不拘于NCCN可切除人群分類，建立無創(chuàng)預測模型將人群分層，找出適合新輔助化療的人群，是影像學亟待解決的問題。

二、胰腺癌新輔助治療方案選擇的困境

新輔助治療在策略上存在優(yōu)勢，但治療方案尚無明確定論。目前研究較多的方案是聯(lián)合化療方案，如FOLFIRINOX方案、吉西他濱+清蛋白結合型紫杉醇(AG)方案和吉西他濱+替吉奧方案，F(xiàn)OLFIRINOX方案和AG方案針對轉移性胰腺癌治療分別較吉西他濱治療患者中位生存時間提高了5個月和2個月，從而成為轉移性胰腺癌一線用藥方案[11-12]。NEPAFOX試驗和NorPACT-1試驗的研究目的是評估FOLFIRINOX方案在新輔助治療中的作用。NEONAX試驗評估AG方案作為新輔助治療方案對可切除胰腺癌治療的作用。SWOGl505試驗則直接比較AG方案與mFOLFIRINOX方案(改良的FOLFIRINOX)作為新輔助治療方案在可切除胰腺癌治療中的效果。目前，除圍繞FOLFIRINOX方案、AG方案開展研究外，其他相關藥物方案也在研究中，如NEOPAC試驗(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)、術前放化療聯(lián)合pembrolizumab(派姆單克隆抗體)試驗等。此外，新輔助化療是否要聯(lián)合立體定向放療，也存在爭議。因為胰腺癌是高間質的腫瘤，對腫塊進行局部放療后，會導致腫瘤高度纖維化，治療間隔時間過長會造成周圍血管過度致密粘連，增加手術難度和風險。但也有部分研究者認為，術前新輔助化療聯(lián)合短程的立體定向放療可以有效減少受累血管側的腫瘤殘余，顯著提高手術切緣陰性率[13]。目前，新輔助治療方案的選擇仍然以診療醫(yī)師的經(jīng)驗用藥為主，缺乏對胰腺癌患者術前制定個體化治療方案起指導作用的無創(chuàng)評價指標，這也是影像學迫切需要解決的問題。

三、胰腺癌新輔助治療療效評價的困境

目前，胰腺癌患者的新輔助治療療效的評價指標主要包括胰腺癌血清腫瘤標志物、病理學評估、影像學評估以及液體活組織檢查、新輔助治療后機體組成的變化。

血清腫瘤學標志物，特別是CA19-9作為評估新輔助治療療效的常用指標，有助于預測新輔助治療后胰腺癌患者的預后，并且在某種程度上對腫瘤的可切除性有提示作用。一項納入了240例胰腺癌患者的多中心研究[14]結果顯示，新輔助治療后CA19-9降低的患者，預后較好。NCCN指南建議對于最初診斷為可切除胰腺癌和交界可切除胰腺癌的患者，如果新輔助治療后CA19-9水平下降或穩(wěn)定并且影像學檢查未提示明顯進展，應考慮手術；對于局部進展期胰腺癌患者，若CA19-9下降的幅度超過50%并且臨床癥狀有好轉，應考慮手術切除。盡管CA19-9是公認的胰腺癌血清腫瘤標志物，但是其診斷的特異度及靈敏度均不高。CA19-9在Lewis抗原陰性的個體中通常不升高，使得其診斷的靈敏度降低[15]。而CA19-9在部分消化系統(tǒng)惡性腫瘤、膽管炎癥或梗阻性黃疸中表達也會升高，導致其診斷的特異度降低[16]。

新輔助治療后，腫瘤會發(fā)生病理組織學改變。在對新輔助治療后的胰腺癌手術切除標本進行病理評估時，通常會評估新輔助治療后腫瘤退縮分級(tumor regression grade，TRG)，以評估腫瘤在體狀態(tài)下對接受的新輔助治療的敏感性，從而指導新輔助治療策略并預測患者預后。目前有多個病理學評估系統(tǒng)可用于評估新輔助治療后的TRG，其中美國病理學家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)推薦使用Ryan提出的用于直腸癌病理分級的CAP評估系統(tǒng)應用最為廣泛。其主要的缺陷是毀損細胞和未毀損細胞鏡下很難界定；在不明確腫瘤治療前負荷的情況下，量化殘存腫瘤細胞不夠準確，確定其cut-off值沒有依據(jù)；CAP標準中1級與2級甚至缺乏具體量化標準。由此導致了病理醫(yī)師對胰腺癌新輔助治療評價結果一致性較差[17]。

影像學評估胰腺癌新輔助治療后療效最常用的是實體腫瘤療效評估標準1.1版(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1)。該標準是根據(jù)腫瘤在橫斷面影像上最大直徑的變化對新輔助治療進行動態(tài)觀測。然而較多研究發(fā)現(xiàn)RECIST1.1并非是評價腫瘤化療反應較好的方法，評價結果與病理TRG結果無顯著相關性[18-20]。在臨床工作中RECIST1.1與病理TRG間存在兩個矛盾：(1)新輔助治療后胰腺癌病灶最大徑變化不顯著，或者僅輕微縮小，術后CAP-TRG為0～1級。影像判斷新輔助治療無明顯效果，但病理顯示完全緩解(圖1)。(2)新輔助治療后胰腺癌病灶最大徑明顯縮小，術后CAP-TRG為2～3級(圖2)。影像判斷新輔助治療效果顯著，但病理顯示無明顯緩解。這樣的矛盾會導致臨床醫(yī)師和胰腺癌患者對新輔助治療失去信心，甚至導致部分胰腺癌患者延誤手術治療時機。

圖1 胰腺癌新輔助治療后影像顯示腫塊縮小不明顯，但病理腫瘤退縮分級為0級。1A～1D分別為治療前CT檢查橫斷面平掃、胰腺實質期、門靜脈期和延遲期圖像，可見腫塊強化不明顯；1E為治療后CT檢查橫斷面胰腺實質期圖像，可見腫瘤體積減小不顯著；1F為手術后大體圖，黃線內為腫瘤大致輪廓；1G為全組織病理大切片圖，橙色線為腫瘤和正常胰腺的分界線(蘇木精-伊紅染色 ×1)；1H為腫瘤區(qū)域放大圖，鏡下可見無殘留腫瘤細胞，病理腫瘤退縮分級為0級

圖2 胰腺癌新輔助治療后影像顯示腫塊明顯縮小，但病理腫瘤退縮分級為3級。2A～2D分別為治療前MRI檢查T1WI橫斷面平掃、動脈期、胰腺實質期和靜脈期圖像，可見腫塊呈延遲強化，推測其為腫瘤細胞豐富型；2E為治療后MRI檢查T1WI橫斷面動脈期圖像，可見腫瘤體積明顯減??；2F為手術后大體圖，黃線內為腫瘤大致輪廓；2G為全組織病理大切片圖(蘇木精-伊紅染色×1)；2H為腫瘤區(qū)域放大圖，鏡下可見腫瘤細胞極為豐富，病理腫瘤退縮分級為3級

矛盾的產(chǎn)生可能有如下原因：矛盾(1)，雖然治療后腫瘤體積未變化，但治療殺死的是腫瘤細胞，對于間質豐富的腫瘤，可能存在腫瘤體積無變化，但療效已產(chǎn)生；矛盾(2)，可能因為胰腺癌本身就是細胞豐富的腫瘤，接受新輔助治療后，雖然大部分腫瘤細胞被殺滅，但殘存腫瘤依然具有細胞豐富的特征。此外，上述兩類矛盾的出現(xiàn)還有一個共性原因是病理取材的局限性(是選點切片而非全組織大切片)。腫瘤的消退程度是胰腺癌新輔助化療的一個重要標志，病理一般認為是定性、定量診斷的金標準，但似乎結果也并非可靠，根本原因是對所切除的腫瘤評價是否完整。從目前研究報道看，很少有胰腺癌標本取材信息，故其結果缺少說服力。病理檢查技術的非標準化，完全腫瘤消退率的差異是否真實反映了不同治療方案的療效尚無科學依據(jù)。

目前除了RECIST，CT和MRI的一些功能量化指標也可以用來評估胰腺癌新輔助治療的療效。MRI彌散加權成像是最廣泛用于胰腺癌新輔助治療療效評價的MRI技術，該技術可以在腫瘤的形態(tài)學變化之前先看到腫瘤內部組織的結構變化。Nishiofuku等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對于不可切除的胰腺癌患者來說，新輔助化療后表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)升高比ADC下降的患者的生存期長。Okada等[22]研究顯示，胰腺癌治療前ADC值低，新輔助治療后的應答反應也較差。以胰腺癌治療前腫瘤的ADC臨界值(1.2×10-3mm2/s)區(qū)分應答組和無應答組，準確率為83%。CT和MRI灌注成像也可用于評價胰腺癌新輔助治療的療效。研究顯示新輔助治療后療效與治療前后腫瘤內的灌注參數(shù)變化顯著相關[23-24]。PET-CT的相關研究表明新輔助治療前后腫瘤標準攝取值的降低與療效顯著相關[25-26]。影像組學在預測新輔助治療的療效方面也發(fā)揮著重要的作用。影像組學通過高通量提取圖像特征，挖掘它們與疾病預后的關系。一項研究發(fā)現(xiàn)，CT圖像的特征，如熵的總值，可用來評價可切除胰腺癌患者的新輔助治療后的總生存率[27]。Borhan等[28]的研究比較了新輔助治療反應良好和治療反應較差的胰腺癌患者的紋理特征，發(fā)現(xiàn)標準差、中濾過峰度值可以用來評價治療療效。Nasief等[29]的研究發(fā)現(xiàn)歸一化熵-標準差、粗糙度及峰度這些特征的組合能評價新輔助治療的療效(AUC=0.94)。

此外，液體活組織檢查通過檢測外周血的循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA等，未來也許能準確檢測機體的瘤荷[30]。有研究[31]顯示，循環(huán)腫瘤DNA在評價胰腺癌患者對新輔助治療的療效優(yōu)于常規(guī)影像學檢查。新輔助治療后CT定量機體肌肉組織變化也可能對新輔助治療的療效進行評估。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者新輔助治療后脂肪組織增加會使腫瘤無法切除的風險加大，肌肉組織增加與腫瘤的可切除性有關[32]。但是目前該技術尚存一些因素干擾其穩(wěn)定性，相信未來可用于胰腺癌新輔助治療療效的評價[33]。

綜上所述，胰腺癌新輔助治療在臨床上已得到了廣泛的應用，尤其是在潛在可切除胰腺癌患者中，新輔助治療后使得部分無法手術切除的患者獲得了手術切除的機會，從而改善了患者的預后。傳統(tǒng)影像學評價對腫瘤異質性的生物學信息反應欠佳，影像組學有望彌補傳統(tǒng)影像學評價的不足。未來隨著人工智能的發(fā)展，必將推動影像學和病理學在胰腺癌新輔助方面的研究進展，為胰腺癌患者個體化精準治療帶來曙光。

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