熊玉玲 田月 李善 楊晶 高青

1重慶市豐都縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 408200；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010

妊娠合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy, APIP)是孕期危急重癥之一，隨著我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人民生活方式改善，“二、三胎”政策的放開，其發(fā)病率逐年上升。APIP具有起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、易復(fù)發(fā)等特征，特別是妊娠期高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)，更易發(fā)展為重癥，若不及時(shí)診治，可能嚴(yán)重威脅母嬰健康，故對APIP危險(xiǎn)因素的早期識別及臨床特征的系統(tǒng)評價(jià)極其重要。目前國內(nèi)有很多關(guān)于APIP危險(xiǎn)因素的病例對照研究，在一定程度上對臨床診治起到了指導(dǎo)意義，但受限于樣本量，缺乏針對性的完善的系統(tǒng)評價(jià)。本研究采用Meta分析方法，收集我國近10年APIP危險(xiǎn)因素及臨床特征的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行匯總分析，通過早期識別、早期診斷，盡早采取針對性措施，以期降低APIP發(fā)病率，為防治APIP提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫2011年12月至2021年12月發(fā)表的國內(nèi)有關(guān)APIP危險(xiǎn)因素及臨床特征的文獻(xiàn)。中文檢索詞為“急性胰腺炎”、“妊娠”、“危險(xiǎn)因素”、“臨床特征”，英文檢索詞為“Acute Pancreatitis”、“Pregnancy”、“Risk Factors”、“Clinical Features”。檢索語種為英語和中文，研究地區(qū)限定為中國。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)我國公開發(fā)表的關(guān)于APIP危險(xiǎn)因素及臨床特征的病例對照研究；(2)按照中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)[1]對APIP進(jìn)行診斷和分類，即輕癥為APIP不伴有器官功能衰竭，重癥為APIP伴有持續(xù)性(>48 h)器官功能衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究人群非中國人；(2)文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)缺失、遺漏、錯(cuò)誤；(3)綜述、個(gè)案報(bào)道、會議文獻(xiàn)等。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

參照Newcastle-Ottawa量表(NOS)評價(jià)納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量，主要包括研究對象選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測量(3分)，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。由兩名研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方意見解決，最終確定納入的文獻(xiàn)。

三、數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究人員采用統(tǒng)一表格，對數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立篩選、提取，并交叉核對。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、危險(xiǎn)因素及臨床特征，分別對妊娠早期、妊娠晚期、病因進(jìn)行危險(xiǎn)因素的分析，依次對發(fā)病年齡、體重指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、三酰甘油、血鈣、血清白蛋白等進(jìn)行臨床特征的分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性用I2檢驗(yàn)。若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量用比值比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，95%CI)表示，連續(xù)型變量用均數(shù)差(mean difference,MD)及95%CI表示。對納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的研究采用漏斗圖評估其發(fā)表偏倚，若漏斗圖對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價(jià)

初步檢索到737篇文獻(xiàn)，計(jì)算機(jī)及人工去重451篇，閱讀題目和摘要、綜述、會議等剔除232篇，閱讀全文排除28篇，最終納入26篇文獻(xiàn)共1 525例患者[2-27]。其中中文文獻(xiàn)22篇，英文文獻(xiàn)4篇。使用NOS評分表進(jìn)行評分，所納入文獻(xiàn)均在5分以上，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入26篇APIP文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

二、不同危險(xiǎn)因素影響APIP病情嚴(yán)重程度的Meta分析

1.妊娠早期：9篇文獻(xiàn)[2,6-8,12,15,18，24-25]比較了重癥APIP及輕癥APIP患者在妊娠早期發(fā)病的占比，各研究間無異質(zhì)性(P=0.52，I2=0)。妊娠早期，重癥患者占4.22%，輕癥患者占10.43%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95%CI0.22～0.84，P=0.01，圖1)。APIP可發(fā)生于任一時(shí)期，妊娠早期多為輕癥。

圖1 妊娠早期合并急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度占比的Meta分析森林圖

2.妊娠晚期：11篇文獻(xiàn)[2,6-9,12,15,17-18,24-25]比較了重癥APIP及輕癥APIP患者在妊娠晚期發(fā)病的占比，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.07，I2=42%)。妊娠晚期，重癥患者占81.95%，輕癥患者占69.72%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.96，95%CI1.31～2.93，P=0.001，圖2)。重癥患者多發(fā)生于妊娠晚期。

圖2 妊娠晚期合并急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度占比的Meta分析森林圖

3.高脂血癥性：20篇文獻(xiàn)[3-15,17-18,20-23,25]比較了重癥APIP及輕癥APIP患者的高脂血癥性病因占比，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=72%)。重癥組占52.16%，輕癥組占22.69%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.85，95%CI2.25～6.56，P<0.001，圖3)。高脂血癥性APIP的病情往往更重。

圖3 高脂血癥性妊娠合并急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度占比的Meta分析森林圖

4.膽源性：18篇文獻(xiàn)[3-15,17-18,20-21,25]比較了重癥APIP及輕癥APIP患者的膽源性病因占比，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.008，I2=50%)。重癥組占27.96%，輕癥組占41.71%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.54，95%CI0.35～0.83，P=0.005，圖4)。膽源性APIP的病情總體較輕。

圖4 膽源性妊娠合并急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度占比的Meta分析森林圖

三、不同臨床特征影響APIP病情嚴(yán)重程度的Meta分析

1.發(fā)病年齡：13篇文獻(xiàn)[6-9,11-12,14-19,25]報(bào)道了年齡與APIP的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=49%)。重癥患者的發(fā)病年齡高于輕癥患者，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.99，95%CI0.03～1.96，P=0.04)。APIP的病情嚴(yán)重程度與發(fā)病年齡呈正相關(guān)，年齡越大越易發(fā)生SAP。

2.體重指數(shù)：5篇文獻(xiàn)[6-7,17-19]評價(jià)了體重指數(shù)與APIP的關(guān)系，各研究間無異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)。重癥患者的體重指數(shù)高于輕癥患者，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.33，95%CI0.59～2.08，P=0.0005)。APIP的病情嚴(yán)重程度與體重指數(shù)呈正相關(guān)，體重超標(biāo)者更易發(fā)生SAP。

3.C反應(yīng)蛋白：8篇文獻(xiàn)[8-9,14-15,17-19,25]報(bào)道了病情不同程度的APIP與C反應(yīng)蛋白的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=99%)。重癥患者的C反應(yīng)蛋白高于輕癥患者(MD=65.97，95%CI23.43～108.50，P=0.002)，與APIP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4.三酰甘油：9篇文獻(xiàn)[7-10,14-15,18,26-27]報(bào)道了病情不同程度APIP與三酰甘油的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.0001，I2=75%)。重癥患者的三酰甘油高于輕癥患者(MD=6.44，95%CI4.49～8.39，P<0.001)，與APIP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

5.血鈣：8篇文獻(xiàn)[7-8,11,14-18]報(bào)道了病情不同程度APIP與血鈣的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=92%)。重癥患者的血鈣低于輕癥患者(MD=-0.37，95%CI-0.50～-0.24，P<0.001，圖5)，與APIP病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

圖5 血鈣在不同病情程度APIP的Meta分析森林圖

6.血清白蛋白：7篇文獻(xiàn)[6-7,11,14-16,25]報(bào)道了病情不同程度APIP與血清白蛋白的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=93%)。重癥患者的血清白蛋白低于輕癥患者(MD=-5.93，95%CI-9.11～-2.75，P=0.0003，圖6)，與APIP病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

圖6 血清白蛋白在不同病情程度APIP的Meta分析森林圖

四、發(fā)表偏倚分析

納入研究中文獻(xiàn)在10篇以上的危險(xiǎn)因素有妊娠晚期、高脂血癥性。由圖7可見，該漏斗圖絕大多數(shù)散點(diǎn)位于漏斗內(nèi)及其頂部，分布基本對稱，表明本Meta分析出現(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性小，對結(jié)果的影響較小，結(jié)論更可靠。

圖7 妊娠晚期(7A)、高脂血癥性(7B)漏斗圖

討 論

近年來，隨著早期診療技術(shù)的提高，孕產(chǎn)婦重癥監(jiān)護(hù)的改善，APIP的發(fā)病率和病死率均明顯下降，特別是妊娠期HTGP，作為SAP的主要病因，多發(fā)生于妊娠晚期[28]，病情兇險(xiǎn)[29]，預(yù)后不佳。本研究Meta分析統(tǒng)計(jì)我國近10年APIP危險(xiǎn)因素及臨床特征，為降低發(fā)病率、改善母胎預(yù)后提供理論依據(jù)。

妊娠期高脂飲食、體重增長過快，是APIP的危險(xiǎn)因素。大量攝入脂肪可引起腸道吸收脂肪酸增強(qiáng)，血漿TG水平升高2～4倍[30]；肝臟在雌激素作用下合成富含TG的脂蛋白，造成生理性TG升高，在妊娠晚期達(dá)高峰，引起高三酰甘油血癥[31]，從而誘發(fā)APIP。本組Meta分析結(jié)果顯示，APIP與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，與孕婦體重指數(shù)呈正相關(guān)。因此，妊娠期合理安排飲食，控制高脂攝入、體質(zhì)量變化，特別是高脂血癥和肥胖患者，對保證母胎安全具有積極意義。

高脂血癥是APIP主要病因，也是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，易出現(xiàn)并發(fā)癥，更易發(fā)展為重癥。血TG水平越高，臨床癥狀及病情越重[33]。妊娠期過高的TG水平可使胰腺發(fā)生微循環(huán)障礙，導(dǎo)致HTGP易于重癥化[34-35]。本組Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥患者在妊娠晚期更易發(fā)生SAP。為此，應(yīng)加強(qiáng)血脂監(jiān)測，特別是妊娠晚期，以降低APIP發(fā)病率、減少APIP并發(fā)癥。

C反應(yīng)蛋白可參與機(jī)體全身炎癥反應(yīng)及組織器官功能的損害，機(jī)制可能與炎癥細(xì)胞被激活、炎癥因子表達(dá)增加、破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)[36]。本組Meta分析結(jié)果表明，C反應(yīng)蛋白對預(yù)測APIP病情的嚴(yán)重程度有意義。

研究表明，血鈣的下降與APIP病情嚴(yán)重程度有關(guān)，隨病情加重而持續(xù)降低，頑固性低鈣血癥常提示預(yù)后不佳[37]。白蛋白可通過抗氧化、偶聯(lián)毒素等作用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[16]，而血清白蛋白下降常提示預(yù)后差。本組Meta分析結(jié)果顯示，同輕癥患者相比，重癥患者的血鈣和血清白蛋白水平更低。

本研究具有一定局限性：(1)納入文獻(xiàn)大多為中文，且以回顧性分析為主，可能存在發(fā)表偏倚；(2)各研究間部分危險(xiǎn)因素具有顯著異質(zhì)性，但未進(jìn)行具體的亞組分析；(3)納入的研究均為病例對照研究，無法避免偏倚風(fēng)險(xiǎn)(如實(shí)施、測量等)的發(fā)生；(4)納入研究的部分危險(xiǎn)因素樣本量少，在一定程度上局限了結(jié)果的分析。

綜上所述，APIP可發(fā)生于妊娠的不同時(shí)期，而SAP多發(fā)生于妊娠晚期，與發(fā)病年齡、體重指數(shù)呈正相關(guān)；病因多為高脂血癥性、膽源性，HTGP病情更重，更易進(jìn)展為重癥；C反應(yīng)蛋白、三酰甘油隨病情程度的增加而升高，血鈣、血清白蛋白水平隨病情程度的增加而降低。因此，在臨床工作中，應(yīng)高度重視以上危險(xiǎn)因素的識別及臨床特征的分析，盡早采取針對性措施，降低APIP發(fā)生率及死亡率，從而改善母胎預(yù)后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明熊玉玲：研究操作、論文撰寫；李善、楊晶：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；田月：研究醞釀、研究指導(dǎo)、工作支持；高青：研究設(shè)計(jì)、研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持