張 睿，林艷麗，田曉琴，張 蓓，游銀萍，曲利娟

子宮頸浸潤性復層產黏液癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)是新近認識的一種少見腫瘤，由Lastra等[1]在2016年首次命名并報道。WHO(2020)女性生殖器官腫瘤將其歸入HPV相關子宮頸腺癌黏液型的亞型中，其病理形態(tài)學多樣，易與其他惡性腫瘤混淆。本文著重探討ISMC的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷及預后，以提高臨床與病理醫(yī)師的認識水平，避免誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年1月～2021年12月廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院病理科診斷的4例子宮頸低分化腺癌，經兩位高年資病理醫(yī)師對組織學進行重新評估，根據WHO(2020)女性生殖器官腫瘤分類標準進行診斷，最終確診4例為ISMC(Silva C型)。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision兩步法，一抗包括：p63、p40、CK5/6、Syn、CgA、CD56、CK7、CAM5.2、MOC31、ER、PR、p16、p53、Ki-67，分別購自福州邁新公司、羅氏診斷公司，并行AB特殊染色。液基細胞制片采用巴氏染色，所有試劑均購自廈門泰普公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特征患者年齡51～57歲，平均54歲。3例表現為陰道出血，1例患者無明顯臨床癥狀，為體檢時細胞學檢測發(fā)現異常。HPV 16型感染2例，HPV 18型2例?；颊呔趶B門醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院行根治術，其中3例采取腹腔鏡下廣泛全子宮+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃，1例因術前錐切標本僅見高級別鱗狀上皮內病變，臨床采取全子宮+雙側附件切除。4例液基細胞學、活檢、錐切及根治術標本首診情況詳見表1。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 4例患者中有1例見子宮頸灰白色內生性腫物，1例見灰白色菜花狀外生型腫物，2例見子宮頸一周錐切術后痕跡。

2.2.2鏡檢 低倍鏡下大部分腫瘤組織呈巢狀排列，雜亂的浸潤性生長，巢狀結構大小不一，邊緣光滑或不規(guī)則，巢中央可見壞死物及細胞碎屑，巢周圍細胞呈柵欄狀排列，產黏液的腫瘤細胞較少，甚至缺乏，易誤診為鱗狀細胞癌。偶見實性巢團狀、梁索狀、乳頭樣、假腺樣、菊形團樣、小簇狀或單個腫瘤細胞等少見形態(tài)(圖1～5)。小簇狀或單個腫瘤細胞隱藏在水腫、炎癥反應間質中，似子宮內膜樣癌的MELF浸潤方式(圖6)。高倍鏡下腫瘤細胞核圓形、卵圓形、深染，偶見小核仁，胞質嗜酸，個別細胞可見胞質空泡，似印戒細胞，還可見透明細胞、奇異核細胞和毛玻璃細胞，核分裂象及凋亡小體易見。ISMC盆腔淋巴結轉移灶及遠處轉移灶與原發(fā)灶相似。液基細胞學顯示ISMC腫瘤細胞核排列擁擠，三維立體結構，核質比增加，核多形性，核染色質呈粗顆粒、細顆粒或塊狀，微調顯微鏡可見胞質內空泡(圖7)，數量比較少，易被漏診。

2.3 免疫表型ISMC腫瘤細胞CK7、CAM5.2、MOC31均呈彌漫陽性；CK5/6、p63、p40大部分陰性，僅個別病例小部分散在陽性，陽性主要位于巢周邊及散在分布在巢內；p16彌漫強陽性(圖8)；p53均呈野生型；ER、PR、Syn、CgA及CD56均陰性；Ki-67增殖指數50%～90%。

2.4 特殊染色4例ISMC經AB染色，均顯示不同比例的腫瘤細胞胞質內含多少不等的黏液，呈陽性(圖9)。

2.5 隨訪本組隨訪時間3～24個月，其中1例在確診后17個月出現雙肺及縱隔淋巴結轉移，患者19個月后死亡；其余患者情況良好(表1)。

3 討論

3.1 臨床特征文獻報道ISMC發(fā)病年齡略微有差異，近年國外報道13例患者發(fā)病年齡34～61歲，平均為46.6歲[2]。該病好發(fā)于鱗柱交界，80%患者表現為絕經后陰道出血或接觸性陰道出血，也可出現無明顯誘因的陰道排液增多、不規(guī)則出血、腹痛等癥狀，少數患者表現為腹水或肛門墜脹感，多與高危型HPV感染有關，最常見為HPV 18型[3-4]。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

表1 4例ISMC臨床病理特點

3.2 病理學特征

3.2.1大體特征 Horn等[2]報道13例ISMC最大徑1.2～6.4 cm，平均4.0 cm，可表現為息肉樣、乳頭樣外生性腫物、潰瘍型腫物或境界較清楚的結節(jié)狀腫物，切面灰白、灰黃色，可伴出血和壞死[1-2]。

3.2.2組織學特征 經典的組織學特點為復層排列的腫瘤細胞形成實性巢團狀結構，在間質內浸潤性生長，巢周圍腫瘤細胞呈柵欄狀排列，細胞核圓形、卵圓形或稍不規(guī)則，無明顯核仁，胞質黏液可豐富或稀少，甚至缺乏。HPV感染相關特征凋亡小體和有絲分裂象易見[1]。ISMC還可呈島狀、腺管樣、實性、乳頭狀、梁狀、微乳頭狀、單細胞等結構，腫瘤細胞可具有組織細胞樣特征、毛玻璃細胞、印戒細胞、奇異核、鱗狀分化細胞特征[2,5]。本組4例出現上述部分少見形態(tài)。ISMC可單獨發(fā)生，也可與其它腫瘤混合存在，常見的混合成分為HPV相關腺癌、鱗狀細胞癌；少見的為腺鱗癌、高級別神經內分泌癌[5-7]，也有的混合多種成分[8-9]。

3.2.3液基細胞學特征 細胞呈片狀排列，擁擠重疊，極向紊亂，可見玫瑰花樣的細胞簇，三維立體結構，細胞邊界不清，核質比增加，核深染、多形性，核染色質增粗分布不均勻，胞質內空泡，核分裂象、凋亡小體和壞死[10]。

3.2.4免疫表型 腫瘤細胞CK7、CAM5.2等腺癌標志物呈彌漫強陽性；p16呈彌漫強陽性；鱗狀細胞癌中p40、p63、CK5/6均陰性，部分陽性，陽性區(qū)域主要位于腫瘤細胞巢周圍，也可以散在分布于巢內；p53大部分為野生型[11]，AB或PAS染色顯示胞質內黏液。有學者推薦PAX-8、CK5/6和p63作為ISMC的診斷三聯標志物，PAX-8在普通型腺癌中呈陽性，在鱗狀細胞癌中呈陰性，在ISMC中呈陰性或散在弱陽性[11]。

3.2.5分子遺傳學特征 近年Park等[11]研究發(fā)現據TCGA數據庫顯示與子宮頸普通型腺癌、鱗狀細胞癌相比，ISMC更易出現STK11、MET、FANCA和PALB2基因突變。Garg等[12]發(fā)現子宮頸非HPV相關型胃型腺癌中易檢測到STK11突變，該病具有侵襲性生物學行為。Park等[11]研究結果顯示10例ISMC中有3例檢測到STK11突變，其中2例出現遠處轉移并死于該疾病，提示ISMC預后差，但并未發(fā)現與STK11基因突變相關的P-J綜合征。MET基因可促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，而PALB2基因則參與保持基因穩(wěn)定性，兩者突變與多種腫瘤的不良預后有關，據此推測兩者可能與ISMC的侵襲性生物學行為有關。ISMC具有獨特的生物學基礎，但還有待于進一步分析。

3.3 鑒別診斷(1)非角化型鱗狀細胞癌：腫瘤組織呈實性巢狀排列，細胞內黏液缺乏，易誤診為非角化型鱗狀細胞癌。本組1例錐切標本仍可尋見少量產黏液細胞，可行鱗狀上皮標志物及AB或PAS染色協助診斷。另外，非角化型鱗狀細胞癌可伴少許黏液細胞，鱗狀上皮標志物彌漫陽性；ISMC中鱗狀上皮標志物陰性或局灶弱陽性。(2)子宮頸腺鱗癌：WHO(2020)子宮頸腫瘤分類將其與子宮頸黏液表皮樣癌歸為一類，定義為含有鱗狀及腺性分化的惡性上皮性腫瘤，其成分易識別，HE染色即可診斷。發(fā)生于子宮頸的黏液表皮樣癌臨床罕見，具有特征性的MAML2基因融合，而ISMC無此基因改變。以往文獻報道32%(19/59)的腺鱗癌經組織學重新評估證實為ISMC或ISMC混合其他成分，如普通型腺癌、腺鱗癌或黏液腺癌，非特殊型[13]。(3)大細胞神經內分泌癌：低倍鏡下腫瘤組織呈巢狀、梁索狀排列，周邊細胞柵欄狀排列。本組低倍鏡下表現與大細胞神經內分泌癌的組織學相似，個別病例在浸潤性巢狀結構中呈菊形團樣結構，可借助免疫組化標志物Syn、CgA、CD56進行鑒別。另外，大細胞神經內分泌癌的腫瘤細胞核空泡狀多見，核仁明顯，可見廣泛的地圖狀壞死；ISMC的腫瘤細胞以圓形、卵圓形多見，核深染，核仁不明顯。(4)高級別子宮內膜樣癌/子宮內膜漿液性癌：腫瘤分化差，呈實性巢狀、乳頭狀排列，細胞異型明顯，當腫瘤發(fā)生于子宮下段時或腫瘤主體在宮體，往下生長至子宮頸，需與之鑒別，可借助免疫組化標記vimentin、ER、PR、p53、WT-1進行鑒別。

3.4 治療與預后由于對ISMC的認識有限且缺乏大宗數據研究，尚無相關的臨床治療指南。目前學者們認為ISMC與其它類型子宮頸癌相似，治療以手術切除為主，輔以放、化療。有研究發(fā)現ISMC中有PD-L1過表達，提示ISMC患者可能受益于PD-L1免疫治療[14]。ISMC屬于獨特的浸潤性子宮頸腺癌亞型，多數患者在診斷時就已出現盆腔淋巴結轉移以及肉眼可識別的體積較大的腫塊。但無論腫瘤大小、臨床分期，ISMC均具有早期復發(fā)及轉移的侵襲性特點，其中以肺轉移最為常見，發(fā)生肝、小腸轉移也有報道[2,11]，對化療易產生耐藥[14]。

綜上所述，ISMC是HPV相關子宮頸腺癌黏液型的少見亞型，形態(tài)學具有多樣性，易誤診或漏診，充分認識其臨床病理特征是正確診斷的關鍵。