向麗萍，袁靜萍，吳小艷，劉 琳，向彩萍，張修云

例1，女性，61歲，因絕經(jīng)后陰道出血入院，盆腔MRI示：子宮頸后壁片狀異常信號伴強(qiáng)化。實(shí)驗(yàn)室檢查：HPV 16型陽性，HPV 53型陽性?；颊咝懈骨荤R下子宮及雙側(cè)附件切除，并清掃盆腔淋巴結(jié)。例2，女性，42歲，因間斷陰道出血半年入院。盆腔MRI示：子宮頸左后壁見混雜結(jié)節(jié)信號。實(shí)驗(yàn)室檢查：HPV 18、58型陽性?；颊咝懈骨荤R下子宮及雙側(cè)附件切除，并清掃盆腔淋巴結(jié)。

病理檢查眼觀：例1，子宮頸外口光滑，未見明顯腫物。例2，子宮頸外口糜爛，切開可見大小2 cm×2 cm×1 cm的灰白色腫物，未侵及子宮頸管。鏡檢：腫瘤細(xì)胞呈不規(guī)則實(shí)性巢團(tuán)、腺樣、篩狀結(jié)構(gòu)浸潤性生長(圖1)。間質(zhì)明顯纖維化，伴大量炎癥細(xì)胞浸潤。瘤細(xì)胞巢最外層呈有極向的柵欄狀排列，內(nèi)夾雜分泌黏液的上皮細(xì)胞(圖2)，瘤細(xì)胞核圓形、卵圓形，核明顯增大，核異型性低(圖3)。免疫表型：瘤細(xì)胞p16強(qiáng)陽性(圖4)，p40(圖5)、p63(圖6)均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約70%。

病理診斷：2例患者均診斷為(子宮頸)浸潤性復(fù)層產(chǎn)黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)。

討論子宮頸ISMC臨床罕見，與子宮頸復(fù)層產(chǎn)黏液的上皮內(nèi)病變(stratified mucin-producing intraepithelial lesion,SMILE)形態(tài)學(xué)相似，被認(rèn)為是SMILE的浸潤性形式[1]。WHO(2020)子宮頸腫瘤分類將ISMC歸為子宮頸腺癌中特殊的黏液亞型，與HPV感染相關(guān)，尤其是HPV 18型，推測可能是HPV感染鱗柱交界區(qū)的胚胎性干細(xì)胞所致。雖然，近年關(guān)于ISMC的報(bào)道在逐年增加[2]，但是由于病例數(shù)較少，對該腫瘤的認(rèn)識尚不充分。

ISMC常表現(xiàn)為具有侵襲性的息肉樣腫物，可見糜爛出細(xì)胞構(gòu)成的實(shí)性細(xì)胞巢，巢周上皮柵欄狀排列，黏液成分多少不一，存在黏液豐富區(qū)和貧乏區(qū)。瘤細(xì)胞呈矮柱狀或多角型，核相對溫和，異型性較小，核圓形或橢圓形，可見小核仁。ISMC在形態(tài)學(xué)可類似子宮頸鱗狀細(xì)胞癌，呈片狀或嵌套樣生長，也可呈腺樣、篩狀、乳頭狀、微乳頭狀或者單個(gè)細(xì)胞樣生長，瘤細(xì)胞之間無橋粒連接，無角化。

血及壞死，腫物最大徑1.2～6.4 cm，平均4 cm[3]。ISMC的腫瘤細(xì)胞排列成巢、團(tuán)狀或?qū)嵭云瑺罱櫽谧訉m頸間質(zhì)中，伴促纖維組織反應(yīng)，組織學(xué)表現(xiàn)為復(fù)層柱狀上皮和分泌黏液

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免疫表型：ISMC與SMILE相似，文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞p16和CK7呈彌漫強(qiáng)陽性，p63、p40為陰性；AB染色細(xì)胞內(nèi)黏液呈陽性。Onishi等[4]曾對1例SMILE進(jìn)行電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞表面存在許多微絨毛，但纖毛并不明顯；胞質(zhì)中含有豐富的線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可見胞質(zhì)內(nèi)黏液空泡但缺乏張力微絲。ISMC也有同樣特征，部分ISMC細(xì)胞可見胞質(zhì)內(nèi)黏液空泡，這一現(xiàn)象有力支持SMILE是ISMC的癌前病變。近年，有專家對SMILE和ISMC的分類提出異議。SMLIE中IMP3呈陰性[5]，而IMP3被認(rèn)為是原位腺癌的特異性標(biāo)志物。專家認(rèn)為應(yīng)該將SMILE歸為子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變；但是IMP3陽性在ISMC中有所增強(qiáng)，且p40、p63作為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的常用指標(biāo)在ISMC中常陰性或局灶陽性，表達(dá)僅局限于巢周基底樣細(xì)胞。因此，不應(yīng)將SMILE歸為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變以及將ISMC歸為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中。

ISMC需與以下疾病進(jìn)行鑒別：(1)子宮頸腺鱗癌，應(yīng)同時(shí)有鱗狀細(xì)胞癌成分及腺癌的成分，分別表達(dá)腺上皮和鱗狀上皮標(biāo)志物，且每種腫瘤成分在10%以上，而ISMC不具有鱗狀細(xì)胞癌成分。(2)子宮頸黏液表皮樣癌，非常罕見，被歸為腺鱗癌，存在鱗狀表皮樣細(xì)胞及中間細(xì)胞，無相應(yīng)的上皮內(nèi)病變，且病灶內(nèi)無中性粒細(xì)胞浸潤及凋亡小體。(3)腺樣基底細(xì)胞癌，由基底樣細(xì)胞組成小而圓的細(xì)胞巢，無黏液細(xì)胞，無促結(jié)締組織增生，80%以上病例伴高級別上皮內(nèi)病變。免疫組化標(biāo)志物表達(dá)p63、p40。(4)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌，其黏液細(xì)胞一般是排列有極向的杯狀細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記表達(dá)CK20、CDX2，而ISMC不表達(dá)CK20及CDX2。

文獻(xiàn)報(bào)道ISMC更具有侵襲型，臨床預(yù)后差[6]，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是肺轉(zhuǎn)移。臨床對ISMC的治療與普通型子宮頸癌相似，主要以手術(shù)切除、放化療相結(jié)合。目前主要采用子宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查對子宮頸癌前病變及子宮頸癌進(jìn)行篩查，但其并不能較好的鑒別SMILE與ISMC。未來需要更多的病例探索ISMC的發(fā)病機(jī)制，尋找更加適合的治療方式。

本例術(shù)后行常規(guī)復(fù)查，分別隨訪27、14個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。