王東存，黃 建，笪冀平，曹 箭

患者女性，44歲，2020年12月20日因左側(cè)胸背部疼痛不適就診于當(dāng)?shù)卦簠^(qū)?；颊甙l(fā)病以來(lái)逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，偶有咳嗽，血清標(biāo)志物CA125升高。第1次外院胸部CT示：左肺占位，左肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)少量胸腔積液。12月30日行支氣管鏡檢查，未能明確診斷。患者于2021年1月8日來(lái)我院就診，同時(shí)行第2次頸胸腹盆CT平掃+增強(qiáng)掃描：左肺上葉不規(guī)則軟組織腫物，最大截面范圍12.3 cm×6.5 cm×13.0 cm，腫物包埋左上肺血管，符合中央型肺癌表現(xiàn)。初步臨床診斷：左肺占位性質(zhì)待查，肺癌？因患者呼吸困難，1月9日放置引流管并送檢胸水細(xì)胞學(xué)檢查。外院行氣管鏡檢查，并左肺舌段開口行支氣管黏膜活檢，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)擠壓變形的細(xì)胞巢。免疫表型：CK、Syn、CgA、CD56、CD45、TTF-1陰性，p40個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性。免疫組化無(wú)法明確診斷，需再檢除外惡性腫瘤的可能。臨床抽取200 mL淡黃色清亮胸水，送細(xì)胞學(xué)檢查。

病理檢查鏡檢：細(xì)胞量非常豐富，可見(jiàn)大量單個(gè)、散在中～大圓形腫瘤細(xì)胞，少數(shù)腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)、成簇，似有鑲嵌樣排列，瘤細(xì)胞大小相對(duì)一致，細(xì)胞核大小為淋巴細(xì)胞的3～5倍(20～30 μm)，瘤細(xì)胞異型明顯，胞質(zhì)少，核質(zhì)比高，核染色質(zhì)粗，核型扭曲不規(guī)則，具有顯著的核仁，核分裂象易見(jiàn)，背景有少量的間皮細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞較少見(jiàn)(圖1、2)。免疫表型：p40(圖3)、p63(圖4)()，NUT(圖5)(+)，CK18、CK7(圖6)(個(gè)別+)，Napsin A、TTF-1、CD56、CgA、Syn、CD5、TdT(-)。行FISH檢測(cè)有NUTM1基因分離(圖7)。

病理診斷：NUT癌，應(yīng)臨床要求試做PD-L1(22C3)顯示TPS<1%。

討論NUT癌全稱伴睪丸核蛋白基因重排的中線癌，又名伴t(15；19)(q13；p13.1)易位的癌，是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性惡性腫瘤。目前尚無(wú)特異性治療方案，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道可以用BET抑制劑治療[1]，但總體治療有效率低，預(yù)后差。NUT癌好發(fā)于頭頸等部位，肺原發(fā)NUT癌罕見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道約50例[2]?，F(xiàn)階段尚不清楚肺癌中NUT癌的發(fā)病率，可能小于1%[3]。

NUT癌好發(fā)于兒童和青少年，而肺NUT癌患者診斷時(shí)的中位年齡為38歲(18～49歲)，生物學(xué)行為差，大多數(shù)患者為Ⅲ～Ⅳ期[4]。臨床常表現(xiàn)為同側(cè)胸膜疾病并有胸腔積液，部分有胸膜腫塊或增厚[3]。

本例纖支鏡活檢未能明確診斷，胸水檢查發(fā)現(xiàn)大量單個(gè)散在惡性特征，顯著的圓型腫瘤細(xì)胞，少數(shù)腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)，核染色質(zhì)粗，核仁明顯。免疫細(xì)胞化學(xué)檢查結(jié)果排除神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺腺癌、胸腺癌等，鱗狀上皮細(xì)胞標(biāo)記呈強(qiáng)陽(yáng)性。根據(jù)其臨床表現(xiàn)進(jìn)展迅速、細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及初步免疫組化標(biāo)記，需排除NUT癌，隨后行免疫組化檢測(cè)及FISH結(jié)果證實(shí)該診斷。文獻(xiàn)報(bào)道，NUT癌病例細(xì)胞學(xué)多為細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本或者其他標(biāo)本，且前期均有組織病理學(xué)確診[5]。目前，胸水首診報(bào)道肺NUT癌只有1例[6]，該例為63歲韓國(guó)女性，其胸水細(xì)胞學(xué)形態(tài)與本例相似，呈單個(gè)、成簇細(xì)胞排列，細(xì)胞核深染、染色質(zhì)粗塊狀、具有顯著的核仁。免疫組化標(biāo)記NUT、vimentin(+)，p40、p63()，CKpan、CD56、CgA、Syn(局灶+)，TTF-1、HBME-1、CR(-)。

NUT癌的細(xì)胞學(xué)鑒別診斷：(1)低分化鱗狀細(xì)胞癌，惡性胸水中鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)，形態(tài)表現(xiàn)為散在或片狀的細(xì)胞團(tuán)，可以伴或不伴角化，細(xì)胞胞質(zhì)少或豐富，核多數(shù)居中，可見(jiàn)核仁，低分化鱗狀細(xì)胞癌與NUT癌形態(tài)類似。文獻(xiàn)報(bào)道約50%NUT癌可見(jiàn)突然的角化，約60%病例表現(xiàn)鱗狀形態(tài)，也有學(xué)者認(rèn)為其屬于鱗狀細(xì)胞癌[4]。胸水中可見(jiàn)小灶成團(tuán)細(xì)胞，未見(jiàn)明確角化，有多篇文獻(xiàn)顯示在細(xì)胞學(xué)中罕見(jiàn)突然的角化現(xiàn)象[7-8]。免疫組化標(biāo)記顯示p63和p40表達(dá)有較大重疊，p63和p40均陽(yáng)性，本例初次免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果提示低分化鱗狀細(xì)胞癌，臨床醫(yī)師反饋患者疾病進(jìn)展迅速，與常見(jiàn)鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)不符。我們通過(guò)復(fù)閱涂片后，考慮需排除NUT癌可能，行NUT標(biāo)記陽(yáng)性，NUT抗體(克隆號(hào)C52 B1)的敏感性和特異性分別為87%和100%[9]。FISH檢測(cè)NUTM1基因分離，最終確診為NUT癌。(2)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，顯著的核仁是小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌鑒別的重要形態(tài)學(xué)依據(jù)。本例患者胸水細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)主要為黏附性差的單個(gè)細(xì)胞及少量細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞團(tuán)有鑲嵌樣排列，染色質(zhì)較粗，具有明顯的核仁。免疫細(xì)胞化學(xué)顯示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記均陰性，鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)記陽(yáng)性；但文獻(xiàn)報(bào)道仍有小部分病例中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記局灶陽(yáng)性[9]。(3)低分化腺癌，肺腺癌是惡性胸水中最常見(jiàn)的類型(約90%)，有三維結(jié)構(gòu)及腺樣排列，通常核偏位，胞質(zhì)豐富有空泡，p40、p63、NUT均陰性。Hung等[10]報(bào)道NUT癌罕見(jiàn)情況下出現(xiàn)TTF-1彌漫陽(yáng)性，其可能導(dǎo)致與肺腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌和其他腫瘤的診斷混淆。為規(guī)避這一陷阱，該學(xué)者建議應(yīng)進(jìn)行NUT免疫組化和(或)NUTM1分子檢測(cè)。(4)其他：如肉瘤樣癌、生殖細(xì)胞腫瘤、淋巴瘤、大細(xì)胞癌等，免疫組化標(biāo)記NUT均為陰性。

①②③④⑤⑥⑦

肺原發(fā)NUT癌臨床罕見(jiàn)，易被誤診為鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。臨床上部分腫瘤患者不能或難以獲得滿意組織學(xué)樣本，細(xì)胞學(xué)樣本可能成為唯一并可重復(fù)可獲取的腫瘤樣本。當(dāng)細(xì)胞學(xué)形態(tài)為分化差的癌，鱗狀細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性，病情進(jìn)展迅速時(shí)，需考慮到NUT癌的可能。NUT癌診斷：行NUT免疫組化染色和NUTM1基因FISH檢測(cè)。本例患者經(jīng)2周期化療后，病程進(jìn)展迅速，全身多處轉(zhuǎn)移，于2個(gè)月后死亡。