崔永佳，張麗華，王 銘，王國慶

子宮頸腺癌占子宮頸癌的20%～25%[1]，與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌不同，子宮頸腺癌是一組高度異質(zhì)性的腫瘤，包括與HPV相關(guān)和不相關(guān)的腺癌，其中子宮頸胃型腺癌屬于少見的、與HPV無關(guān)的類型。在HPV不相關(guān)的子宮頸腺癌中，子宮頸胃型腺癌是最常見的亞型，占子宮頸腺癌的10%～25%[1-2]。近年，隨著HPV疫苗的使用和HPV篩查的普及，子宮頸胃型腺癌比例逐年升高[3]。本文探討子宮頸胃型腺癌的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016～2021年東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院124例子宮頸腺癌，參考WHO(2020)子宮頸胃型腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。其中124例子宮頸腺癌中有11例(890，11/124)為子宮頸胃型腺癌，患者年齡27～76歲，平均54.6歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行免疫組化EnVision法染色和AB/PAS染色。制備蠟卷，常規(guī)提取DNA，采用毛細(xì)管電泳法進(jìn)行HPV E6/E7 DNA檢測。免疫組化在Dako Omnis和Roche Benchmark XT全自動(dòng)免疫組化染色儀上完成。一抗p16、MUC6、p53、ER、PR、Ki-67、PAX-8、CK7，均購自泰州攬歐生物公司；HIK1083購自北京中杉金橋公司，以組織芯片作為陽性和陰性對(duì)照。AB/PAS染色試劑，購自上?；瘜W(xué)試劑供應(yīng)站；HPV E6/E7 DNA檢測試劑盒，購自寧波海爾施基因公司。

1.3 結(jié)果判定p16胞核和胞質(zhì)彌漫塊狀表達(dá)定義為陽性；突變型p53的判讀為80%以上腫瘤細(xì)胞核強(qiáng)陽性或陰性，且內(nèi)參完整表達(dá)。MUC6和CK7以胞質(zhì)著色定義為陽性；ER、PR、PAX-8以胞核著色定義為陽性。AB/PAS染色：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈紅色為PAS陽性，藍(lán)色為AB陽性，紫色為AB/PAS同時(shí)陽性。HPV E6/E7 DNA以特異性HPV峰高≥300 RFU，判定為該HPV型為陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征11例患者臨床主訴多為腹痛和陰道水樣分泌物，術(shù)前8例患者進(jìn)行HPV 21型檢測均為陰性。4例患者在確診子宮頸胃型腺癌前曾患有其他腫瘤，包括卵巢黏液性囊腺瘤、直腸黏液腺癌(有KRAS基因突變)、乙狀結(jié)腸Peutz-Jeghers息肉癌變及卵巢黏液腺癌。11例患者中有2例因年齡較大、分期較晚，無法手術(shù)而行姑息性治療，1例活檢后外院行手術(shù)治療，余8例患者行廣泛全子宮、雙側(cè)附件及盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后行鉑類+紫杉醇化療(表1)。

2.2 病理檢查11例子宮頸胃型腺癌中有8例為全子宮切除標(biāo)本。眼觀：腫瘤均位于子宮頸管，最大徑2～5 cm；7例腫瘤呈內(nèi)生性生長，子宮頸呈桶樣增粗，1例呈菜花樣，6例子宮頸外口較光滑。鏡檢：腫瘤性腺體呈浸潤性生長，間質(zhì)反應(yīng)明顯，腺體大小不等，形態(tài)不規(guī)則，可形成囊樣或篩狀；可見乳頭狀內(nèi)折、微乳頭(圖1)；或單個(gè)、或成簇的腫瘤細(xì)胞浸潤生長；可見杯狀細(xì)胞(圖2)，偶見印戒細(xì)胞。腫瘤腺腔內(nèi)可見黏液分泌。腫瘤細(xì)胞具有豐富、蒼白或透明的嗜酸性胞質(zhì)，呈空泡或泡沫樣，胞界清楚；細(xì)胞核多位于基底，中～重度異型，核仁和核分裂象可見，凋亡小體罕見；其中例9合并小灶中分化鱗狀細(xì)胞癌(圖3)。8例根治病例中有4例出現(xiàn)神經(jīng)侵犯，5例脈管內(nèi)見癌栓，6例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(表1)。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型10例組織標(biāo)本行HIK1083免疫組化檢測，僅1例呈弱陽性(圖4)；11例中有10例MUC6陽性，5例p53為突變型(2例為無義突變型)，3例PAX-8陽性，1例p16彌漫強(qiáng)陽性(圖5)，余10例p16陰性；11例CK7陽性，11例ER和PR均陰性；Ki-67增殖指數(shù)10%～70%(平均39.5%)。

2.4 AB/PAS染色子宮頸胃型腺癌的腺體PAS陽性，呈品紅色，而周圍正常的子宮頸內(nèi)膜腺體AB染色，呈藍(lán)色(圖6)。當(dāng)子宮頸胃型腺癌的腺體內(nèi)存在杯狀細(xì)胞時(shí)，AB/PAS染色呈紫色。

2.5 HPV E6/E7 DNA檢測術(shù)前8例患者進(jìn)行HPV檢測均陰性；余3例患者術(shù)前未行HPV檢測，術(shù)后進(jìn)行石蠟標(biāo)本HPV E6/E7 DNA分子檢測均為陰性。

3 討論

子宮頸胃型腺癌是少見的子宮頸腺癌亞型，本組占子宮頸腺癌的8%(11/124)。WHO(2020)子宮頸腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將子宮頸胃型腺癌納入了HPV不相關(guān)的類別中，本組11例子宮頸胃型腺癌均未檢測出HPV，與之一致。

本組患者平均發(fā)病年齡為54.6歲，比普通型子宮頸腺癌的發(fā)病年齡(42～43歲)高[4-5]?；颊叨啾憩F(xiàn)為腹痛和陰道水樣分泌物，由于這些癥狀缺乏特異性，導(dǎo)致子宮頸胃型腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)常為病變晚期。本組11例腫瘤均位于子宮頸管，且多呈內(nèi)生性生長，子宮頸外口較為光滑，這種大體改變可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師誤診或漏診。

本組例9發(fā)現(xiàn)小灶中分化鱗狀細(xì)胞癌成分，目前認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌與HPV感染相關(guān)。因此，最初考慮可能為子宮頸胃型腺癌合并HPV相關(guān)鱗狀細(xì)胞癌。但免疫組化顯示p16陰性、HPV檢測陰性，提示鱗狀細(xì)胞癌與子宮頸胃型腺癌相關(guān)，與Yoshida等[6]的報(bào)道相似，他們認(rèn)為其是子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化，而不是腺鱗癌伴胃表型。子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的診斷提供新思路：在發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在鱗狀細(xì)胞癌和腺癌成分時(shí)，應(yīng)排除子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化。

子宮頸胃型腺癌通常表達(dá)MUC6，p53多為突變型[7-8]，而HIK1083比MUC6更特異但敏感性差。最新文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)標(biāo)記TFF2可以提高其敏感性[9]。本組HIK1083僅1例(9%)為弱陽性，Carleton等[8]則報(bào)道66.7%的HIK1083呈陽性，可能與樣本量、人種、抗體的質(zhì)量等相關(guān)。本組1例p16呈彌漫強(qiáng)陽性，表明即使p16呈彌漫陽性，也不一定存在致癌性的HPV感染[1,3]。本組3例(27.3%)PAX-8陽性，低于文獻(xiàn)報(bào)道(62.3%～68%)[5,10]，可能與樣本量較少有關(guān)。

AB/PAS染色是常用的識(shí)別黏液的特殊染色，在子宮頸胃型腺癌中其腫瘤胞質(zhì)含有中性黏蛋白呈品紅色，而正常子宮頸腺體含酸性黏蛋白呈藍(lán)色。但當(dāng)腫瘤腺體內(nèi)含有杯狀細(xì)胞時(shí)，則呈紫色。

文獻(xiàn)報(bào)道15%～30%的子宮頸胃型腺癌與Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)[5,11]，本組例10既往診斷為Peutz-Jeghers息肉癌變。此外，子宮頸胃型腺癌還可與女性生殖道同期發(fā)生的黏液上皮化生和腫瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract, SMMN-FGT)有關(guān)[5]。本組2例患者分別具有卵巢黏液性囊腺瘤和黏液腺癌病史，可能具有SMMN-FGT。目前，關(guān)于SMMN-FGT的發(fā)病機(jī)制尚未闡述，本組有1例子宮頸胃型腺癌和既往的卵巢黏液腺癌p53免疫組化均為突變型；例5既往的卵巢黏液性囊腺瘤雖未進(jìn)行p53免疫組化檢測，但其子宮頸胃型腺癌中p53也為突變型。因此，懷疑TP53基因突變可能與SMMN-FGT發(fā)病有關(guān)。例6曾診斷為直腸黏液腺癌伴KRAS基因突變，但未檢測子宮頸胃型腺癌中KRAS的改變。Park等[12]曾報(bào)道子宮頸胃型腺癌中KRAS基因突變等少見，還有待于進(jìn)一步分析。

表1 11例子宮頸胃型腺癌的臨床病理特征

目前，關(guān)于子宮頸胃型腺癌的前期病變尚不清楚，近年研究認(rèn)為葉狀子宮頸內(nèi)膜腺體增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)是其前體病變，且與HPV不相關(guān)[11]。本組并未發(fā)現(xiàn)任何LEGH成分，這可能與患者多處于晚期有關(guān)。

高分化子宮頸胃型腺癌需與LEGH進(jìn)行鑒別：LEGH缺乏異型性、核分裂象、浸潤性生長和胃型分化等特征。中、低分化的子宮頸胃型腺癌需與普通型子宮頸腺癌及胃腸或胰膽管轉(zhuǎn)移的腺癌鑒別：普通型子宮頸腺癌無胃型分化，可見HPV感染和p16呈彌漫強(qiáng)陽性；轉(zhuǎn)移性胃腸或胰膽管腺癌患者通常具有相關(guān)病史，PAX-8陰性。

子宮頸胃型腺癌與普通型子宮頸腺癌相比，其侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差及化療耐藥。近年，HPV檢測已經(jīng)成為子宮頸癌的初步篩查方法，但因子宮頸胃型腺癌與HPV無關(guān)，且常發(fā)生在子宮頸管等原因?qū)е侣┰\。因此，了解和分析子宮頸胃型腺癌，有助于子宮頸胃型腺癌診斷和治療策略的選擇。