彭彩鈺， 歐陽禮， 張燕珍， 梁超

（?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南?？?570216）

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是常見的關(guān)節(jié)退行性病變，具有發(fā)病率高的特點，好發(fā)于中老年女性，以膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛、腫脹、晨僵為主要臨床表現(xiàn)，以骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞為主要病理改變，嚴重時可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[1]。研究表明，KOA在不足40歲的女性中鮮有發(fā)生，發(fā)病率在60歲以上人群中接近80.0%[2]。KOA病機復(fù)雜，與體質(zhì)量超標、先天性異常、勞損、外傷等密切相關(guān)，進而引起膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[3]。炎癥反應(yīng)持續(xù)存在又可引起膝關(guān)節(jié)纖維化，而這是引起膝關(guān)節(jié)粘連的關(guān)鍵機制，對于此類患者而言減輕膝關(guān)節(jié)炎癥具有重要的意義。治療方面，對于大部分輕中度KOA患者而言，采用以塞來昔布為代表的非甾體類抗炎藥可抑制環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達，改善關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，但整體療效并不理想[4]，手術(shù)治療則創(chuàng)傷較大。中醫(yī)治療具有療效顯著、費用低的優(yōu)勢，通過中西醫(yī)結(jié)合療法提高療效已成為研究的熱點[5]。中醫(yī)認為，寒濕侵犯是本病的重要病機，針灸是中醫(yī)特色治療手段之一，溫針灸結(jié)合了針刺及艾灸理論。本研究采用溫針灸治療寒濕困阻型KOA患者，取得顯著療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組

選取2019年5月至2021年9月?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院病房及門診收治的116例明確診斷為寒濕困阻型KOA的患者為研究對象。按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各58例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審議通過，醫(yī)院倫理審查編號：20181203。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[6]中的診斷標準擬定。主要表現(xiàn)：①膝關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作，腫脹，關(guān)節(jié)活動障礙，可表現(xiàn)為晨僵，但持續(xù)時間短，多在3 min以下；②膝關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查MRI、X線可見關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③關(guān)節(jié)液中白細胞（WBC）水平不提示細菌感染，關(guān)節(jié)液中WBC＜2 000個/mL。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]擬定。寒濕困阻型：主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙；次要癥狀為關(guān)節(jié)腫脹、重著感；舌淡白，苔白厚膩，脈細緩。

1.3納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡在18~75歲之間；③近1個月內(nèi)未接受過其他臨床研究；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準

①合并有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)結(jié)核、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者；②對受試藥物過敏的患者；③肝功能異常的患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤既往已行膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組

給予氨基葡萄糖膠囊聯(lián)合塞來昔布膠囊治療。氨基葡萄糖膠囊（浙江誠意藥業(yè)有限公司，批 號：20190203、20200601、20210403，規(guī) 格：0.24 g/粒），每次1粒，每天2次，飯后口服。塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，批號：20190401、20191106、20200801、20210402）每次0.2 g，每天1次，口服。7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.5.2 觀察組

在對照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合溫針灸治療。針刺穴位選取陽陵泉、內(nèi)膝眼、外膝眼、血海、足三里、委中為主穴，均為雙側(cè)取穴，腫脹明顯者加陰陵泉。囑患者治療時放松心情，仰臥于治療床，對施針處皮膚行常規(guī)消毒，采用一次性無菌針灸針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，批準文號：蘇械注準20162270970，規(guī)格：0.30 mm×40 mm），均采用直刺法進針，給予平補平瀉，待得氣后留針，將華佗牌清艾條（長約2 cm）立于針柄并點燃。及時清理艾灰，詢問患者皮膚溫度感覺情況，避免燙傷皮膚，持續(xù)30 min，治療結(jié)束后拔除。每日1次，連續(xù)治療5 d，周六日休息。7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.6觀察指標

1.6.1 膝關(guān)節(jié)功能評估

分別于治療前后觀察2組患者Lysholm膝關(guān)節(jié)評分[6]的變化情況。該量表主要從8個方面對患者的膝關(guān)節(jié)功能進行評定，分值為0~100分。評分越高，代表膝關(guān)節(jié)功能越好?？偡郑?0分，則表示膝關(guān)節(jié)功能較差。

1.6.2 疼痛程度評估

采用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分法分別于治療前后觀察2組患者VAS評分的變化情況[6]。使用一條長約10 cm的游動標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。

1.6.3 功能障礙評估

分別于治療前后采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（Western Ontario and Mc-Master Osteoarthritis Index，WOMAC）評分觀察2組患者WOMAC評分的變化情況[6]。該量表包含疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個方面，共有24個項目。分值越高，代表功能越差。

1.6.4 實驗室指標

分別于治療前和治療后抽取患者靜脈血，由本院檢驗科對相關(guān)實驗室指標進行檢測。觀察2組患者治療前后血清白細胞介素1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、COX-2的變化情況，以及血清破骨細胞抑制因子（OPG）、骨鈣素（BGP）、堿性磷酸酶（ALP）的變化情況。采用ELISA檢測法進行測定。IL-1β、COX-2所需試劑盒由上海研卉公司提供，批號：20190402、20200801、20210305。MMP-9、TGF-β1所需試劑盒由南京建成公司提供，批號：20181203、20190904、20210204。OPG、BGP、ALP所需試劑盒由武漢博士德公司提供，批號為：20181106、20200501、20210203。

1.7療效判定標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]中有關(guān)寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效判定標準擬定，以WOMAC評分的變化情況進行判定。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：治療后膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，75%≤療效指數(shù)≤100%；顯效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀減輕，50%≤療效指數(shù)＜75%；有效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀緩解，25%≤療效指數(shù)＜50%；無效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀未改善，療效指數(shù)＜25%?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用Ridit分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較

觀察組58例患者中，男25例，女33例；年齡41~74歲，平均（52.79±7.45）歲；病程6~45個月，平均（15.03±3.87）個月。對照組58例患者中，男24例，女34例；年齡40~71歲，平均（52.17±7.92）歲；病程5~47個月，平均（14.58±3.61）個月。2組患者的性別、年齡、病程等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者治療前后TGF-β1、MMP-9水平比較

表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者TGF-β1、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TGF-β1、MMP-9水平明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善TGF-β1、MMP-9水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9水平比較Table 1 Comparison of TGF-β1 and MMP-9 levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

表1 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9水平比較Table 1 Comparison of TGF-β1 and MMP-9 levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.32組患者治療前后IL-1β、COX-2水平比較

表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者IL-1β、COX-2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的IL-1β、COX-2水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善IL-1β、COX-2水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后白細胞介素（IL）-1β、環(huán)氧合酶（COX）-2水平比較Table 2 Comparison of IL-1β and COX-2 levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

表2 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后白細胞介素（IL）-1β、環(huán)氧合酶（COX）-2水平比較Table 2 Comparison of IL-1β and COX-2 levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者治療前后OPG、BGP、ALP水平比較

表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者OPG、BGP、ALP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的OPG、BGP、ALP水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善OPG、BGP、ALP水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清破骨細胞抑制因子（OPG）、骨鈣素（BGP）、堿性磷酸酶（ALP）水平比較Table 3 Comparison of OPG，BGP and ALP levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

表3 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清破骨細胞抑制因子（OPG）、骨鈣素（BGP）、堿性磷酸酶（ALP）水平比較Table 3 Comparison of OPG，BGP and ALP levels between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.52組患者治療前后Lysholm、WOMAC、VAS評分比較

表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者Lysholm、WOMAC、VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Lysholm、WOMAC、VAS評分均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善Lysholm、WOMAC、VAS評分方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm、WOMAC、VAS評分比較Table 4 Comparison of Lysholm，WOMAC and VAS scores between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s，分）

表4 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm、WOMAC、VAS評分比較Table 4 Comparison of Lysholm，WOMAC and VAS scores between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.62組患者臨床療效比較

表5結(jié)果顯示：觀察組總有效率為94.83%（55/58），對照組為79.31%（46/58）。觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組寒濕困阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients with cold-damp stagnation type of knee osteoarthritis [例（%）]

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因，發(fā)病后若得不到及時有效的治療，患者可逐漸喪失勞動能力，最終導(dǎo)致殘疾，因此，早期發(fā)現(xiàn)與治療具有重要意義?？刂葡リP(guān)節(jié)炎癥是治療的關(guān)鍵。塞來昔布是治療KOA的一線用藥，可有效抑制COX-2表達；氨基葡萄糖膠囊是治療KOA的常用藥物，可營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨，促進軟骨修復(fù)[8]。本研究對照組以塞來昔布聯(lián)合氨基葡萄糖膠囊進行治療。但是，單純西醫(yī)治療效果有限，且非甾體抗炎藥長期應(yīng)用可增加消化道潰瘍、心血管血栓、腦卒中等疾病發(fā)生的風(fēng)險。

炎癥反應(yīng)存在于KOA全程，而Th1/Th2失衡是引起炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)，IL-1β是由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的白細胞介素1家族成員[9]。IL-1β是機體炎癥反應(yīng)的啟動因子，可刺激T細胞產(chǎn)生，并加速興奮性氨基酸合成，加重炎癥反應(yīng)[10]。IL-1β高表達時還可促使自由基生成，對膝關(guān)節(jié)組織造成直接損傷，還可加重骨質(zhì)破壞，從多途徑參與治療KOA的發(fā)生及發(fā)展[11]。KOA患者存在骨代謝異常，骨質(zhì)破壞增強，OPG、BGP、ALP是常見的骨代謝調(diào)控細胞因子，對于成骨細胞活性及功能評估具有重要意義[12]。研究表明，OPG、BGP、ALP水平升高有助于骨質(zhì)修復(fù)，促進膝關(guān)節(jié)軟骨病變好轉(zhuǎn)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-1β、COX-2水平低于對照組，OPG、BGP、ALP水平更高，炎癥反應(yīng)得到改善，且骨代謝指標明顯改善。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，可切割纖維膠原，靶向降解與細胞外基質(zhì)無關(guān)的細胞外蛋白。研究表明，MMPs常以前MMP形態(tài)分泌，并不存在生理活性，但可被切割成活性形式[14]。細胞外基質(zhì)降解在細胞代謝中發(fā)揮著重要作用，參與組織重塑及細胞修復(fù)。MMP-9是臨床常見的MMPs家族成員，患者體內(nèi)MMP-9呈現(xiàn)高表達，可導(dǎo)致細胞外基質(zhì)降解異常，參與病情發(fā)展[15]。纖維化形成是引起關(guān)節(jié)粘連甚至畸形的基礎(chǔ)，TGF-β1是公認的致纖因子，可從多靶點參與纖維化的形成[16]。研究認為，TGF-β1是一種參與纖維化形成的多效應(yīng)因子，可與纖維細胞受體結(jié)合，影響細胞外基質(zhì)代謝，KOA患者體內(nèi)TGF-β1明顯升高[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清MMP-9、TGF-β1水平低于對照組，纖維化進程得到改善。

KOA在中醫(yī)學(xué)上歸屬于“膝痹”“鶴膝風(fēng)”“骨痹”等的范疇，發(fā)病與外感寒濕、勞損、臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切。本病病位在膝關(guān)節(jié)，病性屬虛實夾雜，發(fā)病是由內(nèi)因及外因共同所致?！吨胁亟?jīng)》中提出，內(nèi)因真氣紊亂是本病發(fā)病的基礎(chǔ)，治療當(dāng)考慮內(nèi)因干預(yù)的重要性，文中記載：“痹證閉也，感于邪氣，亂于真氣?！薄端貑枴らL刺節(jié)論》對本病的病位、臨床表現(xiàn)進行了描述，并提出骨痹，曰：“病在骨，骨重不可舉，......，曰骨痹?！薄端貑枴け宰C》提出，風(fēng)寒濕等邪氣外感是本病發(fā)生的重要外因，言：“風(fēng)、寒、濕三氣，合而為痹?！睂Ρ静〉牟C進行了較為深入的闡述?！帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”。寒性收引，為陰性，寒邪困阻則可影響關(guān)節(jié)氣機運行，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛，濕性粘滯，常與風(fēng)寒邪氣夾雜致病，治療當(dāng)以祛風(fēng)除濕、散寒除痹為法。本研究在對照組西藥治療的基礎(chǔ)上加用溫針灸。陽陵泉位于足少陽膽經(jīng)，為八會穴之筋會，是膽囊、關(guān)節(jié)等疾病的常用治療穴位，《靈樞》云：“……筋急，陽陵泉主之。”《馬丹陽天星十二穴歌》中提出，陽陵泉治療本病，如書中記載：“膝腫并麻木，冷痹，......，針入六分止。”陽陵泉還可溫陽散寒，促進寒濕清除。外膝眼、內(nèi)膝眼均位于膝關(guān)節(jié)，具有活血化瘀、消腫通絡(luò)的功效，促進膝關(guān)節(jié)氣血調(diào)和，體現(xiàn)了針刺的近治作用。寒性收引，可影響氣機運行，濕性粘滯，故而關(guān)節(jié)腫脹，寒濕日久不去則瘀血內(nèi)生。血海又稱為十二經(jīng)之海，位于足太陰脾經(jīng)，具有調(diào)和氣血之功效。足三里位于足陽明胃經(jīng)，具有益氣扶正的功效，可以避免疾病日久正氣虧虛，導(dǎo)致正虛邪戀，又可通絡(luò)消腫，促進膝關(guān)節(jié)疼痛等癥狀的緩解，是常用的保健穴。委中是足太陽膀胱經(jīng)的合穴，位于腘窩中點，對于腰背部、下肢疼痛均有較好的臨床療效。本研究應(yīng)用針刺治療，得氣后將艾柱置于針柄處，在發(fā)揮中醫(yī)穴位效應(yīng)的同時還聯(lián)合艾灸，加強了祛風(fēng)除濕、通絡(luò)消腫之功效，可使疼痛等癥狀快速得到改善。

本研究結(jié)果顯示：治療后，2組患者的TGF-β1、MMP-9水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善TGF-β1、MMP-9水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，2組患者的IL-1β、COX-2水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善IL-1β、COX-2水平方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，2組患者的OPG、BGP、ALP水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善OPG、BGP、ALP水平方面均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，2組患者的Lysholm、WOMAC、VAS評分均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善Lysholm、WOMAC、VAS評分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組總有效率為94.83%（55/58），對照組為79.31%（46/58）。觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果與文獻報道結(jié)論[12，18-23]相一致。分析作用機制主要包括：（1）溫針灸有助于減輕炎癥反應(yīng)，降低IL-1β水平，并且可抑制疼痛介質(zhì)釋放；（2）溫針灸可調(diào)節(jié)MMP-9、TGF-β1，抗膝關(guān)節(jié)纖維化，利于病情好轉(zhuǎn)。

綜上所述，溫針灸聯(lián)合西藥治療寒濕困阻型KOA可明顯改善患者疼痛癥狀，臨床效果顯著，值得在臨床進一步推廣應(yīng)用。