李 琳，倪海峰，李怡婧

(寧夏啟元國(guó)藥有限公司，寧夏 銀川 750000)

維C銀翹片為2020年版《中國(guó)藥典》一部收載的品種，由山銀花、連翹、荊芥、牛蒡子等10味中藥材經(jīng)提取得到提取物與維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和薄荷素油制成。本品具有辛涼解表、清熱解毒之功效，臨床主要用于治療流行性感冒引起的發(fā)熱、頭疼、咳嗽、口干、咽喉疼痛等癥。

維C銀翹片為中西藥復(fù)方制劑，方中馬來(lái)酸氯苯那敏可抗鼻黏膜過(guò)敏，對(duì)乙酰氨基酚可解熱鎮(zhèn)痛；維生素C能增強(qiáng)身體抵抗力[1]。因片劑中含有揮發(fā)油，故在壓片過(guò)程中易出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，片劑放置時(shí)揮發(fā)油易滲油，直接影響外觀性狀；同時(shí)維生素C由于具有連烯二醇結(jié)構(gòu)，容易發(fā)生氧化降解反應(yīng)，促使維C銀翹片的色澤發(fā)生變化，水和中藥提取物中存在的重金屬離子是維生素C的氧化變色的主要因素[2]。目前《中國(guó)藥典》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅通過(guò)測(cè)定5個(gè)指標(biāo)性成分進(jìn)行質(zhì)量控制，對(duì)中西藥固體制劑沒(méi)有溶出度測(cè)定要求。藥物溶出度與原料藥、輔料的質(zhì)量?jī)?yōu)劣、生產(chǎn)工藝等因素密切相關(guān)，其差異是臨床療效不一致的原因之一。溶出度檢測(cè)已成為評(píng)價(jià)制劑處方和生產(chǎn)工藝的重要手段，也是評(píng)價(jià)制劑活性成分生物利用度和藥物質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)[3-4]。

本文對(duì)本公司已上市銷售的中西復(fù)方制劑維C銀翹片薄膜衣片進(jìn)行工藝改進(jìn)，以2種化藥成分對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏溶出作為考察指標(biāo)，考察產(chǎn)品在溶出時(shí)間內(nèi)的累計(jì)釋放情況，進(jìn)而比較改進(jìn)工藝后的產(chǎn)品與未改變工藝的產(chǎn)品溶出曲線的差異性。采購(gòu)到其他家同品種產(chǎn)品進(jìn)行溶出曲線比對(duì)，比較工藝異同。

1 儀器與試藥

DPL-200型多功能制粒機(jī)，HLSG-220A高效濕法混合制粒機(jī)(北京航空工藝研究所)，YK-160型搖擺式顆粒機(jī)(寶雞制藥機(jī)械廠)，ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天弛制藥機(jī)械有限公司)，BGB-150B高效包衣機(jī)(溫州市制藥設(shè)備廠)，智能溶出儀RC8MD(天津天大天發(fā)科技有限公司)，LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)。

馬來(lái)酸氯苯那敏(中國(guó)藥品檢定所，批號(hào)：100047-201507，純度：99.7%)；對(duì)乙酰氨基酚(中國(guó)藥品檢定所，批號(hào)：10018-201409，純度：99.9%)；維C銀翹片(寧夏啟元國(guó)藥有限公司，批號(hào)：191217，200528)。

2 方法與結(jié)果

2.1 維C銀翹片的制備

2.1.1 維生素C包衣顆粒制備 樹脂乙醇溶液的配制：將聚丙烯酸樹脂溶于乙醇中靜置24 h，配制成一定濃度的樹脂乙醇溶液。使用前攪拌20 min，成均勻溶液，備用。取維生素C原料置物料容器中，充當(dāng)種子粉末。取3.0%的樹脂乙醇溶液作為粘合劑，用多功能制粒機(jī)對(duì)維生素C進(jìn)行噴霧制粒。

2.1.2 維C銀翹片制備 將維C銀翹片干浸膏粉，對(duì)乙酰氨基酚、超級(jí)崩解劑三種物料倒入濕法混合制粒機(jī)中混合均勻，備用。再將馬來(lái)酸氯苯那敏水溶液和黏合劑少量多次加入高效濕法混合制粒機(jī)中，制備軟材。用18～24目鍍鋅鐵網(wǎng)，通過(guò)搖擺式制粒機(jī)制粒，再用熱風(fēng)循環(huán)烘箱80 ℃干燥。干燥后的顆粒用14～16目鍍鋅鐵網(wǎng)整粒，與改進(jìn)后的吸油劑吸附的薄荷素油和連翹、荊芥、山銀花三味揮發(fā)油和潤(rùn)滑劑混勻，壓片，包衣即得。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)研究

2.2.1 溶出曲線測(cè)定條件 以0.1 mol/L鹽酸溶液500 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 rpm，溫度(37±0.5)℃，分別于10、20、30、45、60、90 min時(shí)，取溶液10 mL濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。照高效液相色譜法分別測(cè)定其中馬來(lái)酸氯苯那敏及對(duì)乙酰氨基酚。

2.2.2 溶出曲線測(cè)定方法建立 (1)對(duì)照品的制備。取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品適量，精密稱定，加0.1 mol/L鹽酸溶液制成每1 mL含8 μg的溶液，濾過(guò)，即得。取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量，精密稱定，加0.1 mol/L鹽酸溶液制成每1 mL含100 μg的溶液，濾過(guò)，即得。

(2)色譜條件。①馬來(lái)酸氯苯那敏的測(cè)定：色譜柱Phenomenex C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫銨11.5 g，加水適量使溶解，加磷酸1 mL對(duì)乙酰氨基酚的測(cè)定：色譜柱Welch C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以甲醇-0.5%冰醋酸溶液有(20∶80)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為249 nm；柱溫30 ℃。理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算應(yīng)不低于1 500。

(3)專屬性試驗(yàn)。取維C銀翹片薄膜衣片供試品、缺對(duì)乙酰氨基酚陰性樣品，缺馬來(lái)酸氯苯那敏陰性樣品按照“2.2.1”項(xiàng)下溶出條件制備溶出供試品溶液，以對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液和馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品溶液為參照，通過(guò)上述“(2)色譜條件”項(xiàng)下分別測(cè)定。顯示各輔料、中藥提取物及溶劑在不同色譜條件下對(duì)對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏測(cè)定無(wú)干擾，證明該方法專屬性良好，見(jiàn)圖1、圖2。

(4)不同溶出方式及轉(zhuǎn)速的考察。在pH=1.0溶出介質(zhì)條件下，取同一批維C銀翹片以槳法100 rpm、槳法75 rpm與籃法100 rpm比較考察。從試驗(yàn)現(xiàn)象和數(shù)據(jù)觀察看出，籃法測(cè)定結(jié)束后籃底有破碎的薄膜衣粘篩網(wǎng)現(xiàn)象。槳法100 rpm、槳法75 rpm溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)與籃法100 rpm相比較，槳法100 rpm溶出速率較快，60 min時(shí)溶出量較高。但槳法轉(zhuǎn)速一般選擇50～75 rpm，試驗(yàn)中槳法75 rpm與100 rpm結(jié)果相差不大，因此選擇槳法75 rpm作為最終溶出方式，見(jiàn)圖3。

注：A.陰性對(duì)照，B.對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照，C.樣品溶液。

(5)不同介質(zhì)考察。在同一轉(zhuǎn)速條件下即槳法75 rpm，取同一批維C銀翹片在不同溶出介質(zhì)下考察[5-6]：pH=1.0、1.2、4.0、6.8、水。從結(jié)果上看，本品在pH=1.0溶出介質(zhì)條件下溶出速率較快，溶出量較高。在45 min時(shí)維C銀翹片中對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線均開(kāi)始進(jìn)入平臺(tái)期，因此選擇pH=1.0條件作為溶出介質(zhì)，見(jiàn)圖4。

2.2.3 工藝變更后溶出曲線測(cè)定考察 對(duì)原工藝制得的維C銀翹片(批號(hào)：191217)與改進(jìn)工藝后的維C銀翹片(批號(hào)：200528)按照“2.2.1”項(xiàng)下進(jìn)行溶出曲線考察，從圖中明顯看出改進(jìn)工藝后的維C銀翹片比原工藝的樣品溶出速率快，60 min時(shí)溶出度有明顯差異，溶出曲線見(jiàn)圖5。

2.3 考察其他廠家品種溶出曲線

在市場(chǎng)上采購(gòu)其他廠家同品種樣品維C銀翹片薄膜衣片：A廠(工藝相同)批號(hào)：201201；B廠(工藝不同，為雙層薄膜衣片)，批號(hào)：200201作為參考對(duì)比。按照“2.2.1”項(xiàng)下進(jìn)行溶出曲線考察，對(duì)乙酰氨基酚的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖6，馬來(lái)酸氯苯那敏的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖6。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，改進(jìn)工藝后的維C銀翹片(批號(hào)：200528)溶出曲線結(jié)果與B廠結(jié)果相似，對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線f2因子經(jīng)過(guò)計(jì)算為52.53%，馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線f2因子經(jīng)過(guò)計(jì)算為54.13%。B廠生產(chǎn)的維C銀翹片薄膜衣片為雙層片，我公司和A廠的產(chǎn)品為普通片，工藝一致。從樣品可以觀察到，B廠生產(chǎn)的雙層片是將化學(xué)藥和中藥先分別預(yù)壓再合壓成片，化學(xué)藥層和中藥層隔離開(kāi)，因此在溶出過(guò)程中中藥浸膏對(duì)化學(xué)藥釋放不會(huì)產(chǎn)生太大影響，而本公司和A廠生產(chǎn)的產(chǎn)品是采取傳統(tǒng)工藝，中藥浸膏和化學(xué)藥總混后壓制成片，在同等工藝條件下考察，本公司工藝改進(jìn)后的產(chǎn)品溶出情況較好。

注：A.陰性對(duì)照，B.馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照，C.樣品溶液。

3 討論

馬來(lái)酸氯苯那敏和對(duì)乙酰氨基酚用不同液相系統(tǒng)測(cè)定的原因：同系統(tǒng)測(cè)定，用二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)專屬性發(fā)現(xiàn)成分互相有干擾，因此采用不同系統(tǒng)測(cè)定各化學(xué)藥成分的溶出度。

注：A.不同溶出方式對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線；B.不同溶出方式中馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線。

注：A.不同介質(zhì)中對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線，B.不同介質(zhì)中馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線。

注：A.工藝改進(jìn)前后對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線比對(duì)，B.工藝改進(jìn)前后馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線比對(duì)。

注：A.不同廠家樣品對(duì)乙酰氨基酚溶出曲線比對(duì)；B.不同廠家樣品馬來(lái)酸氯苯那敏溶出曲線比對(duì)。

溶出體積的選擇：維C銀翹片中對(duì)乙酰氨基酚規(guī)格較大，但馬來(lái)酸氯苯那敏規(guī)格小，溶出介質(zhì)體積當(dāng)選擇900 mL或1 000 mL時(shí)，用HPLC測(cè)定馬來(lái)酸氯苯那敏峰面積較小，不宜定量測(cè)定，因此最終選擇500 mL作為溶出介質(zhì)體積。

取樣時(shí)間的確定：根據(jù)CDE發(fā)布的普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較原則中，溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇，連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)。通過(guò)多批次樣品溶出度測(cè)定，綜合考慮，選擇60 min為取樣時(shí)間點(diǎn)。

處方改進(jìn)的原因：維C銀翹片按照2020年版《中國(guó)藥典》一部不檢查溶出度，因此處方中無(wú)崩解劑的加入，為提高原工藝產(chǎn)品的溶出度，在處方中加入超級(jí)崩解劑。另一方面產(chǎn)品在穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)維生素C降解、裂片等現(xiàn)象，因此為保證維C穩(wěn)定性，用樹脂溶液對(duì)維生素C進(jìn)行包裹，可有效控制降解[7]；處方中加入吸油劑可防產(chǎn)品裂片、滲油現(xiàn)象。