秦華 于德志

1.濟(jì)南市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東濟(jì)南 250102；2.山東省青島市食品藥品檢驗(yàn)研究院國(guó)家藥品監(jiān)督管理局海洋中藥質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東青島 266071

曲克蘆丁，常用名維腦路通，又名維生素P4等，為蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，能抑制紅細(xì)胞和血小板的凝聚，防止血栓形成，改善微循環(huán)，增加血氧量，促進(jìn)新血管形成，促進(jìn)建立側(cè)支循環(huán)，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低毛細(xì)血管通透性[1-2]，清除自由基抗細(xì)胞凋亡[3]。臨床常用于抗凝和改善微循環(huán)，近年也用于治療血管通透性增高所致水腫、骨關(guān)節(jié)炎等癥[4-5]。因該藥物療效確切價(jià)格不高而應(yīng)用廣泛，制劑分口服和注射劑型，注射劑又分注射液和凍干注射劑，另有曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液常聯(lián)合用于腦梗死[6]。檢索近年文獻(xiàn)見曲克蘆丁注射劑的不良反應(yīng)報(bào)道仍較多，有必要對(duì)文獻(xiàn)中其不良反應(yīng)做匯總，分析其產(chǎn)生原因，以規(guī)范臨床用藥。另本研究擬通過文獻(xiàn)梳理，對(duì)該制劑的生產(chǎn)和質(zhì)控等環(huán)節(jié)提出有目的性的改進(jìn)建議，進(jìn)而降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 來源及收集

以“注射用曲克蘆丁”“曲克蘆丁注射液”“曲克蘆丁”“維腦路通”“注射”“不良反應(yīng)”“副作用”等為主要關(guān)鍵詞，在表1 中網(wǎng)站進(jìn)行and 或or 組合檢索，檢索2015 年1 月至2021 年12 月的文獻(xiàn)報(bào)告。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)質(zhì)量較高；②用藥時(shí)間清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀闡述不太清晰、沒有敘述的文獻(xiàn)；②相關(guān)重復(fù)發(fā)表的論文。對(duì)涉及文獻(xiàn)報(bào)告中的曲克蘆丁注射劑型的不良反應(yīng)進(jìn)行匯總分析。

以“曲克蘆丁”“維腦路通”“注射”“配伍”“有關(guān)物質(zhì)”“質(zhì)量研究”“分析”“測(cè)定”“評(píng)價(jià)”“合成”“穩(wěn)定性”“有關(guān)物質(zhì)”“雜質(zhì)”“大分子”“內(nèi)毒素”等作為關(guān)鍵詞，檢索2015 年1 月至2021 年12 月的文獻(xiàn)報(bào)告。納入標(biāo)準(zhǔn)：①制劑工藝研究文獻(xiàn)；②質(zhì)量控制分析文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)質(zhì)量較高；④臨床安全用藥文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①建議對(duì)策不清晰、沒有敘述的文獻(xiàn)；②相關(guān)重復(fù)發(fā)表的論文。在表1 中網(wǎng)站進(jìn)行and 或or 組合檢索，尋求相關(guān)研究報(bào)告文獻(xiàn)，以進(jìn)一步分析其注射劑不良反應(yīng)發(fā)生可能的原因及對(duì)策。

表1 檢索相關(guān)網(wǎng)站

1.2 分析研究方法與內(nèi)容

對(duì)入選文獻(xiàn)報(bào)告所涉及的相關(guān)信息及數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，以回顧性研究方法，考察發(fā)生不良反應(yīng)的患者年齡段、性別等的分布相關(guān)性。同時(shí)通過檢索到的文獻(xiàn)，關(guān)注與該注射劑相關(guān)的配藥溶媒、不良反應(yīng)類別及發(fā)生時(shí)間和不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)策略等做記述討論。另通過收集文獻(xiàn)中該藥物合成、制備、生產(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)、方法、質(zhì)控及找到的與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的因素報(bào)告，探索分析并梳理出減少該制劑不良反應(yīng)的有關(guān)對(duì)策及建議。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生不良反應(yīng)患者性別及年齡分布情況

近年來文獻(xiàn)報(bào)告中收集發(fā)生的97 例曲克蘆丁注射劑不良反應(yīng)事件，其中男38 例，女59 例，按年齡段具體分布見表2。從表2 數(shù)值可見，曲克蘆丁注射劑不良反應(yīng)按年齡主要分布在50～80 歲，其中60～＜70 歲占比超過總例數(shù)的1/3，對(duì)應(yīng)男女比例，女性占比較高，接近總例數(shù)的2/3。

表2 97 例曲克蘆丁注射劑不良反應(yīng)患者性別與年齡的分布情況

2.2 不良反應(yīng)癥狀類型及表現(xiàn)

不良反應(yīng)癥狀匯總，主要涉及胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、心腦血管系統(tǒng)反應(yīng)、中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)和注射部位局部反應(yīng)等，具體反應(yīng)梳理詳見表3。表中不良反應(yīng)從人體的7 個(gè)方面進(jìn)行了匯總分析，變態(tài)反應(yīng)占比最高，其中瘙癢皮疹有22 例，在所有不良反應(yīng)癥狀中表現(xiàn)最多。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的影響占比為第二，胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)與心腦血管系統(tǒng)的反應(yīng)占比為第三，其他不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較少，嚴(yán)重不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和心腦血管系統(tǒng)反應(yīng)居多。以上癥狀之間有交叉發(fā)生的情況，部分文獻(xiàn)資料也得出了上述結(jié)論[7-11]。

表3 曲克蘆丁注射劑不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)情況及嚴(yán)重程度（例）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

不良反應(yīng)的發(fā)生在不同的時(shí)間段內(nèi)均有分布，但從入選病例及不同文獻(xiàn)報(bào)告中均見至少77%的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間段集中在用藥后30 min 內(nèi)。

2.4 用藥劑量及合并用藥情況

根據(jù)曲克蘆丁制劑注射用量，肌注每次0.15 g，靜注每次0.48 g，相關(guān)文獻(xiàn)顯示該品種注射劑不良反應(yīng)近一半病例靜脈注射劑量超過了說明書設(shè)定的最大劑量[7]，或存在經(jīng)常性按說明書劑量高限使用的情形。該藥?kù)o注不良反應(yīng)波及多臟器系統(tǒng)且癥狀復(fù)雜，尤以變態(tài)反應(yīng)多見，故多篇報(bào)告中均建議宜單獨(dú)用藥，盡量避免合并用藥。

2.5 溶媒配伍

查該注射劑說明書中配伍多標(biāo)注“用5%～10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀釋后滴注”，且謝本樹等[12-13]研究該制劑與氯化鈉注射液、葡萄糖注射液及低分子右旋糖酐注射液等配伍經(jīng)穩(wěn)定性測(cè)試未見異常，但馮亞楠等[7]分析溶媒配伍與臨床不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系后，認(rèn)為葡萄糖注射液其pH 偏酸性作為溶媒可能存在配伍禁忌增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素

曲克蘆丁為羥乙基化合物的混合物，該品種注射劑現(xiàn)有的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定了有關(guān)物質(zhì)含量限值，實(shí)際經(jīng)查三羥乙基蘆丁外的其他有關(guān)物質(zhì)毒理學(xué)報(bào)告幾乎空白，限值設(shè)定適宜性存疑，因此藥物制備或合成時(shí)有必要嚴(yán)格控制其雜質(zhì)。

有必要提及的是曲克蘆丁由槐米提取的蘆丁經(jīng)羥乙基化得來，其天然植物來源特性決定了其很容易引入大分子物質(zhì)，而大分子物質(zhì)分子量越大抗原性越強(qiáng)，極易引發(fā)過敏等變態(tài)反應(yīng)[14-16]，近年中藥注射劑大分子物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告也較多?；谂R床不良反應(yīng)發(fā)生的報(bào)告情況，國(guó)家藥監(jiān)局于2015 年公告要求修訂曲克蘆丁制劑說明書[17]。

注射劑尤其是中藥注射劑中存在由引入的大分子或藥物本身產(chǎn)生聚合現(xiàn)象，一定程度上可能形成不溶性微粒，易發(fā)生不溶性微粒性熱原效應(yīng)或直接致敏[18-19]，但曲克蘆丁注射劑目前尚未見聚合物研究報(bào)道。

經(jīng)對(duì)發(fā)生臨床不良反應(yīng)的三批次注射用曲克蘆丁內(nèi)毒素含量進(jìn)行光度法定量測(cè)定，顯示該三批內(nèi)毒素含量雖符合規(guī)定，但含量近十倍高于對(duì)比的正常批次，對(duì)過敏體質(zhì)患者存在風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3 分析及對(duì)策

3.1 通過數(shù)據(jù)提示規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)

由表2 文獻(xiàn)報(bào)告數(shù)據(jù)分析未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能報(bào)告的數(shù)據(jù)量偏少仍存在局限性。僅從數(shù)值來看，性別分布為女性患者不良反應(yīng)比例多于男性，有可能是女性患者體質(zhì)較男性易過敏；年齡分布在50 歲以上可能更易發(fā)生不良反應(yīng)，不排除與年齡增大導(dǎo)致體內(nèi)臟器功能退化或耐受性降低有關(guān)。曲克蘆丁注射制劑作為治療心腦血管疾病常用藥物，應(yīng)重視其不良反應(yīng)，基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析，建議應(yīng)用時(shí)適當(dāng)加強(qiáng)對(duì)女性及年齡偏大患者群體給藥后的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，減少不良反應(yīng)發(fā)生或發(fā)生后能得到及時(shí)醫(yī)療救治。

通過表3 可見曲克蘆丁注射劑不良反應(yīng)癥狀主要以胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、心腦血管系統(tǒng)反應(yīng)為主，且以變態(tài)反應(yīng)占比尤高，易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹甚至過敏性休克等癥狀。該表數(shù)據(jù)提示，過敏體質(zhì)患者尤其是對(duì)該藥物過敏患者，應(yīng)減少或禁止應(yīng)用曲克蘆丁注射劑，如有應(yīng)用則務(wù)必加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。

3.2 規(guī)范臨床應(yīng)用

3.2.1 評(píng)估口服制劑替代 曲克蘆丁能溶于水，口服給藥較易吸收，但半衰期相對(duì)短，血中藥物濃度不高，且可能存在肝腸循環(huán)[21]，可根據(jù)藥代參數(shù)優(yōu)化口服給藥方案，起效速度或藥物效應(yīng)雖不如注射劑，但不良反應(yīng)顯著低于注射劑，在非急癥或非必須情況下，可考慮評(píng)估優(yōu)先設(shè)計(jì)選用口服制劑。

3.2.2 嚴(yán)格用藥劑量 該注射劑臨床應(yīng)用見經(jīng)常性高劑量或超劑量使用，文獻(xiàn)查詢中曲克蘆丁更詳盡的多系統(tǒng)毒理學(xué)數(shù)據(jù)及機(jī)理仍有不足，有潛在的未知用藥風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床用藥劑量應(yīng)嚴(yán)格控制。

3.2.3 盡量單一用藥 治療心腦血管疾病聯(lián)合用藥情況較為常見，但鑒于曲克蘆丁毒理學(xué)研究及藥物間相互作用數(shù)據(jù)尚不充分，建議采用注射制劑時(shí)盡量單獨(dú)使用，并嚴(yán)格控制用量及注意給藥細(xì)節(jié)。

3.2.4 配伍溶媒注意關(guān)注pH 及不溶性微粒 雖有研究證明其與不同輸液配伍穩(wěn)定，仍見文獻(xiàn)提及靜脈給藥曲克蘆丁配伍使用5%～10%葡萄糖注射液時(shí)，可能因其pH 弱酸性有潛在禁忌情況[7]，臨床配藥時(shí)可予關(guān)注或避開該類潛在風(fēng)險(xiǎn)。有多項(xiàng)研究報(bào)告了中藥注射劑配制后特別是有靜置時(shí)間的情況下，藥液不溶性微粒顯著升高，曲克蘆丁注射劑有別于中藥注射劑但有天然植物來源的特性，故建議有條件的配藥室應(yīng)密切關(guān)注或考察其與不同藥物配伍時(shí)不溶性微粒的變化情況。配藥關(guān)注配伍細(xì)節(jié)，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率。

3.2.5 關(guān)注過敏史及用藥后30 min 風(fēng)險(xiǎn) 基于個(gè)體差異和不良反應(yīng)多發(fā)癥狀，應(yīng)仔細(xì)詢問患者如有過敏史，應(yīng)減少曲克蘆丁使用或用他藥代替。曲克蘆丁注射劑給藥后不良反應(yīng)集中發(fā)生在30 min 內(nèi)，且其中變態(tài)反應(yīng)多見，而該類急性過敏中大部分可歸類為無需抗體介導(dǎo)的類過敏[22-23]，存在首次給藥即可激發(fā)過敏的情況，因此密切關(guān)注給藥后30 min 是減少病患不良反應(yīng)傷害的要點(diǎn)。

3.2.6 加強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)尤其是過敏性休克等的應(yīng)急救援曲克蘆丁注射劑報(bào)告變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）多見，常與藥物劑量無關(guān)，其中過敏性休克、血壓下降或體溫變化等是其危重體現(xiàn)，救治不及時(shí)可能危及生命，故臨床用藥時(shí)尤應(yīng)重視該類不良反應(yīng)的監(jiān)控、正確的突發(fā)應(yīng)急預(yù)案和及時(shí)救治。

3.3 優(yōu)化制備及配方生產(chǎn)工藝

曲克蘆丁制備系槐米提取蘆丁經(jīng)羥乙基化得到的半合成黃酮化合物，現(xiàn)代制劑技術(shù)的應(yīng)用提高了有效成分的濃度，增強(qiáng)了活性，但制備過程中需用到大量的有機(jī)溶劑、吸附劑等，可能也提高了某些有關(guān)物質(zhì)的濃度，進(jìn)而產(chǎn)生未知毒性、刺激性、過敏性等不良反應(yīng)[24]。進(jìn)一步制備高含量曲克蘆丁近年也做了許多研究工作[25]，有利于該藥物質(zhì)量的提升。

曲克蘆丁注射劑生產(chǎn)配方工藝中可能加入的輔料，可能涉及賦形劑、pH 調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、止痛劑、增溶劑、抗氧劑等，增加了安全隱患。建議加強(qiáng)研究?jī)?yōu)化配方和工藝，減少藥效成分外的有關(guān)物質(zhì)添加或引入，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制和減少臨床不良反應(yīng)均有積極作用。

生產(chǎn)工藝中除菌、除熱源、除大分子等環(huán)節(jié)均屬質(zhì)量安全的關(guān)鍵點(diǎn)，各工序點(diǎn)的檢查驗(yàn)證及中間產(chǎn)品的質(zhì)控檢驗(yàn)等均是注射劑安全生產(chǎn)及高品質(zhì)的重中之重，認(rèn)真把控好才能杜絕生產(chǎn)遺留的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 加強(qiáng)藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素控制

各生產(chǎn)廠家審批的曲克蘆丁注射劑法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)間有差異，各廠家生產(chǎn)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)把控參數(shù)也有不同，導(dǎo)致市售不同廠家間產(chǎn)品的質(zhì)量差異，近年國(guó)家在推動(dòng)注射劑的一致性評(píng)價(jià)希望能改善該品種的質(zhì)量差異現(xiàn)象。該曲克蘆丁注射劑部分參數(shù)限值制定是否合理有待明確，如對(duì)三批發(fā)生不良反應(yīng)的注射用曲克蘆丁制劑內(nèi)毒素限度法定標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)均合格，但定量檢測(cè)顯示內(nèi)毒素含量與正常批間存在較大差異[20]。另臨床變態(tài)反應(yīng)多發(fā)也提示，有必要增加制訂某些風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目如大分子物質(zhì)等的質(zhì)控限值。

基于這些反饋情況，該品種注射劑有必要加大力度推動(dòng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及方法研究，可喜的是近年國(guó)家和各省市，均加大了對(duì)不良反應(yīng)反饋風(fēng)險(xiǎn)品種的質(zhì)量評(píng)價(jià)性研究，并對(duì)部分品種發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)警示報(bào)告。

3.5 做好藥物安全性再評(píng)價(jià)

藥物上市后通過不良反應(yīng)報(bào)告了許多風(fēng)險(xiǎn)問題，為此國(guó)家先后發(fā)布多份藥物安全性再評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則及公告文件，結(jié)合工藝處方、抽驗(yàn)和不良反應(yīng)等，從規(guī)范性方面綜合分析，推動(dòng)上市后藥物安全性再評(píng)價(jià)。對(duì)應(yīng)曲克蘆丁注射劑，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)主成分、工藝殘留或引入其他雜質(zhì)的研究和控制，提高藥物純度，提升輔料安全性，提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能減少并正確應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)。

尤其需注意的是，曲克蘆丁屬于半合成黃酮類化合物，黃酮化合物具有廣泛的生物活性，種類多應(yīng)用廣，但不能忽視其存在的一些潛在風(fēng)險(xiǎn)[26-27]，部分黃酮能干擾代謝酶，或具有遺傳毒性，或激素樣作用等，但眾多品類黃酮化合物毒理學(xué)研究仍欠缺，曲克蘆丁品種應(yīng)用廣泛，其主成分及有關(guān)物質(zhì)的安全性更有待通過再評(píng)價(jià)增加毒理數(shù)據(jù)來進(jìn)一步明確。

3.6 提高不良反應(yīng)監(jiān)控及分析能力

加強(qiáng)曲克蘆丁注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)控，做好事前監(jiān)督，事中監(jiān)控，制藥企業(yè)和監(jiān)管部門及時(shí)對(duì)該藥反饋的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，聯(lián)合質(zhì)量研究的技術(shù)力量，盡快找到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，及時(shí)預(yù)警評(píng)估，提出解決方案。同時(shí)臨床機(jī)構(gòu)也應(yīng)認(rèn)真提高醫(yī)護(hù)人員正確使用藥物和對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)控甄別和應(yīng)急救治水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生和危害。

綜上所述，治療心腦血管疾病選用曲克蘆丁注射劑時(shí)，要合理正確地使用，減少不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)切實(shí)從生產(chǎn)、質(zhì)控、配伍、用藥做好監(jiān)控及應(yīng)急救援等多方面努力，才能使曲克蘆丁這一療效確切、價(jià)格普惠的藥物起到更好的應(yīng)用效果。