趙維麗 徐運(yùn)強(qiáng) 鄭盼盼 劉蓓 楊會(huì)芳 王哲 李坤

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。2013年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示≥18歲人群糖尿病患病率為10.4%[1]。2021年12月國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的第10版全球糖尿病概覽顯示每10個(gè)20～79歲的成年人中就有1名糖尿病患者，全球糖尿病患者總數(shù)達(dá)5.37億人，我國(guó)糖尿病患者超1.4億，位居世界第一，亟需加大干預(yù)力度。糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neu-ropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。DPN起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，主要累及感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)，引起疼痛、麻木及自主神經(jīng)功能紊亂，促進(jìn)足部潰瘍的形成，誘發(fā)糖尿病足、動(dòng)脈閉塞等疾病的發(fā)生，甚者有截肢的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，DPN早期診斷和治療對(duì)改善患者生活質(zhì)量和減少死亡具有重要意義。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是脂肪組織分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或細(xì)胞因子，人體內(nèi)的APN由244個(gè)氨基酸組成，由一個(gè)N端的膠原樣結(jié)構(gòu)域和C端的與補(bǔ)體C1q相似的球狀結(jié)構(gòu)域組成，在血漿中以三聚體、六聚體和多聚體三種形式存在[3]，其中多聚體是主要生物活性形式，對(duì)改善胰島素敏感性具有重要作用[4]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是目前評(píng)價(jià)糖尿病患者血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，能反映2～3個(gè)月血糖控制的水平[5]。而糖化白蛋白(GA)對(duì)短期內(nèi)血糖變化比HbA1c敏感，反映患者2 ～3周內(nèi)的血糖控制情況。有文獻(xiàn)報(bào)道GA/HbA1c能夠較好地反映血糖波動(dòng)，及時(shí)監(jiān)測(cè) GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療[6]，血糖波動(dòng)是DPN的危險(xiǎn)因素[7]。本研究以T2DM合并DPN患者人群為研究對(duì)象，通過對(duì)患者APN水平和GA/HbA1c比值的檢測(cè)來探討其與DPN的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)疾病診斷的新指標(biāo)，為該疾病早期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理提供依據(jù)，達(dá)到有效預(yù)防和積極控制疾病發(fā)生發(fā)展的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2021年7～12月住院且具有完整納入項(xiàng)目臨床信息和神經(jīng)功能檢查資料的2型糖尿病患者120例為研究對(duì)象，男62例，女58例；年齡15～82歲，平均(56.24±13.74)歲。由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)患者臨床資料及(NCS)做出診斷結(jié)果，120例T2DM患者中檢出NPDN組患者47例(NPDN組)、DPN組患者73例(DPN組)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并糖尿病急性并發(fā)癥；(2)妊娠期及哺乳期女性、有過敏史；(3)無糖尿病史，因頸腰椎病變、感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性酒精中毒、外周血管疾病和遺傳等其他原因所致的周圍神經(jīng)病變者；(4)合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全者；(5)合并自身免疫性疾病或患有惡性腫瘤、血液疾病等其他類重大疾病者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2017版中國(guó)2型糖尿病防治指南[1]。DPN診斷符合《2017版中國(guó)2型糖尿病防治指南》DPN診斷分層中“確診”標(biāo)準(zhǔn)[1]：有糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變的癥狀或體征，同時(shí)存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。診斷依據(jù)：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5 項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺)中任1項(xiàng)異常；無臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。

1.4 研究方法 收集研究對(duì)象的一般臨床資料，包括性別、年齡、DM病程、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、有無吸煙和飲酒史等，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。 所有患者于確診當(dāng)日晚餐后禁食8～10 h，次晨空腹抽取靜脈血，采用美國(guó)貝克曼庫爾特AU5800自動(dòng)生化儀測(cè)定APN、GA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B(apoB)、血清總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)水平；HLC-723G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀高效液相色譜法測(cè)定HbA1c水平；采用放射免疫分析法測(cè)定空腹胰島素(FIns)、C肽水平；各項(xiàng)生化指標(biāo)均由檢驗(yàn)科專業(yè)技術(shù)人員檢測(cè)，以確保結(jié)果真實(shí)可靠。所有患者行神經(jīng)電生理檢查，患者取仰臥位，確保檢測(cè)室安靜、整潔、溫度適宜，由專業(yè)醫(yī)師使用上海諾誠(chéng)電氣NeuroCare-D1肌電圖誘發(fā)電位儀聯(lián)合美國(guó)Neurotron Neurometer CPT檢測(cè)儀測(cè)定雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度和波幅。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床生化指標(biāo)比較 2組患者的年齡、性別、BMI、SBP、TG、TC、apoA1、apoB、HDL-c、LDL-c、Cr、FIns及C肽水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DPN組患者DM病程、DBP、BUN的水平均高于NDPN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間臨床生化指標(biāo)比較

2.2 2組患者APN、血糖相關(guān)指標(biāo)比較 DPN組血清APN水平明顯低于NDPN組(P<0.01)。DPN組FPG、GA、GA/HbA1c比值高于NDPN組(P<0.05)。見表2。

表2 組間APN、血糖相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 T2DM并發(fā)DPN的多因素Logistic回歸分析 以是否并發(fā)DPN為因變量，DM病程、DBP、BUN、APN、FPG、GA、GA/HbA1c作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示DM病程(OR=1.135，95%CI=1.028～1.254，P=0.012)和APN(OR=0.213，95%CI=0.103～0.440，P<0.001)及GA/HbA1c(OR=20.855，95%CI=1.467～296.413，P=0.025)是T2DM并發(fā)DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 T2DM患者發(fā)生DPN的危險(xiǎn)因素分析

2.4 Pearson相關(guān)分析APN水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson 相關(guān)分析顯示，血清APN水平與DM病程、DBP、BUN、FPG無相關(guān)性，與GA、GA/HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。見表4。

表4 Pearson相關(guān)分析APN水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 ROC曲線分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)T2DM并發(fā)DPN的預(yù)測(cè)能力 繪制受試者工作特征(ROC)曲線的結(jié)果顯示,APN對(duì)DPN患病預(yù)測(cè)的曲線下面積(AUC)為0.893(95%CI 0.836～0.950，P<0.001)，敏感度為80.9% ，特異度為80.8%。DM對(duì)DPN患病預(yù)測(cè)的曲線下面積(AUC)為0.715(95%CI 0.619～0.811，P<0.001)，敏感度為61.6% ，特異度為78.7%。GA/HbA1c比值對(duì)DPN患病預(yù)測(cè)的曲線下面積(AUC)為0.808(95%CI 0.725～0.890，P<0.001)，敏感度為78.1% ，特異度為70.2%。見圖1。

圖1 DM、APN、GA/HbA1c預(yù)測(cè)DM并發(fā)DPN能力的ROC曲線分析

3 討論

DPN是糖尿病最常見和最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一。目前隨著檢測(cè)儀器的先進(jìn)及簡(jiǎn)便性，糖尿病患者感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損的數(shù)量及程度均可被檢出，我國(guó)該病患病率約為51.1%[8]，數(shù)量龐大。DPN病因和發(fā)病尚未明確，目前主要認(rèn)為是神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏、機(jī)體氧化應(yīng)激、血管功能障礙、糖脂代謝紊亂等因素綜合作用的結(jié)果[9]。APN是一種脂肪細(xì)胞特異性分泌蛋白，參與葡萄糖、脂質(zhì)的代謝[10]。動(dòng)物相關(guān)科學(xué)研究顯示，隨著體質(zhì)量不斷增加、體內(nèi)血糖代謝異?？蓪?dǎo)致APN水平明顯下降[11]。APN在肥胖、糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝失調(diào)等疾病中受到廣泛研究，且在患者中可見較低水平的血清APN[12]。類似的臨床研究顯示糖尿病及胰島素抵抗者，隨著體內(nèi)血糖水平增高APN下降的更為顯著[13]。本研究結(jié)果顯示T2DM并發(fā)DPN患者的血清APN水平明顯下降且低于正常對(duì)照組，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，同時(shí)結(jié)果顯示APN與DM病程、DBP、BUN、FPG呈負(fù)相關(guān)。有研究表明APN在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用，可能與APN對(duì)神經(jīng)毒性損傷的神經(jīng)元保護(hù)特性有關(guān)[14]，且能通過抑制促炎因子、增加抗炎因子的表達(dá)來參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[15]。本研究結(jié)果中Logistic回歸分析顯示APN是導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清APN水平降低可能是DPN的原因之一，可能與低水平APN致炎性因子及活性氧釋放，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能障礙有關(guān)。ROC曲線的結(jié)果顯示， APN對(duì)DPN患病預(yù)測(cè)的AUC為0.893，敏感度為80.9%，特異度為80.8%，提示對(duì)患者的血清APN水平監(jiān)測(cè)可能是預(yù)測(cè)DPN的一個(gè)較好的臨床指標(biāo)。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于GA/HbA1比值與T2DM相關(guān)性的研究較多，而GA/HbA1c比值與DPN的相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均較少。GA/HbA1c作為一個(gè)校正指標(biāo)，較GA的半衰期更短，能夠反映比GA周期更短的血糖波動(dòng)情況，GA/HbA1c比值越高，提示血糖控制越差[16]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c比值與2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展呈顯著正相關(guān)[17]。DPN是常見的的糖尿病微血管病變，餐后血糖升高是糖尿病微血管病變的重要病因[18]，而GA/HbA1c是反映餐后血糖的敏感性指標(biāo)[19]。本研究中數(shù)據(jù)顯示，DPN病變組患者GA、HbA1c、GA/HbA1c 水平明顯升高于NDPN組，且與病變嚴(yán)重程度成正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線的結(jié)果顯示，GA/HbA1c比值對(duì)DPN患病預(yù)測(cè)的AUC為0.808，敏感度為78.1%，特異度為70.2%，因此我們可以認(rèn)為監(jiān)測(cè)GA/HbA1c比值對(duì)于預(yù)測(cè)DPN的發(fā)生有一定的作用。

綜上所述，APN水平和GA/HbA1c比值是T2DM合并DPN患者患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且APN水平降低和GA/HbA1c 比值升高可能在以后的臨床實(shí)踐中成為更有價(jià)值的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為DPN患者的早期預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，但本研究存在樣本量較小的局限性，還需大量的臨床探索證實(shí)。