李殿波 李金龍 于海防 劉趙慶 武霞

食管癌的治療手段目前以手術治療為主，三切口食管切除術(McKeown術)在切除病灶和清掃淋巴結方面具有明顯的優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛的應用[1]。但該術式的創(chuàng)傷大,患者圍術期應激反應和并發(fā)癥較多，其中頸部吻合口瘺(anastomotic fistula,AF)較為常見。AF發(fā)生后會增加感染病例，延長住院時間，增加不良預后的發(fā)生風險，病死率升高[2]。雖然目前隨著手術微創(chuàng)化和圍術期管理精細化，頸部AF的發(fā)生率有所下降[3]。AF治療方案包括腸內外營養(yǎng)、抗生素等保守治療和內鏡下治療、手術治療等，尚無有效且完善的治療方案[4]。目前，仍認為McKeown術后頸部AF重在預防，對發(fā)生風險及時進行有效的處理或控制，是改善食管癌患者McKeown術后頸部AF預后的關鍵。因此，應積極尋找與食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生相關的因素，加強對食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的預防和控制。目前，已有研究分析食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的風險因素，如研究發(fā)現(xiàn)吸煙史、術中出血量等是食管癌術后發(fā)生頸部AF的高風險因素[5]?；诖?，本研究嘗試構建食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的預測模型，為臨床預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，選取臨沂市腫瘤醫(yī)院2017年3月至2021年3月收治的503例擬行McKeown術的食管癌患者作為研究對象，患者與家屬均簽署同意書。研究對象中男295例，女208例；年齡42～79歲，平均年齡(52.93±6.55)歲；病理類型：鱗癌366例，腺癌137例；腫瘤位置：頸段56例，胸段447例；TNM分期[6]：Ⅰ期121例，Ⅱ期215例，Ⅲ期167例。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：①符合《食管癌和胃癌治療指南》[7]中食管癌診斷標準；②經(jīng)食管鏡檢查確診為食管癌；③實施McKeown術；④首發(fā)食管癌，首次接受McKeown術；⑤TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；⑥全麻可單肺通氣。(2)排除標準：①腫瘤遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③術前接受放療、化療等相關治療；④凝血功能異常；⑤心肝腎等重要臟器疾病。

1.3 方法

1.3.1 基線資料收集方法：①手術前，記錄患者資料，包括年齡、性別(男/女)、體重指數(shù)、腫瘤位置(劃分為頸段/胸段)、病理類型(劃分為鱗癌/腺癌)、TNM分期劃分為Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期)、腹部手術史、糖尿病、心腦血管疾病、胃供血動脈鈣化。②采集2 ml空腹靜脈血，3 000 r/min(半徑12 cm)離心10 min，全自動生化分析儀(日立，Hitachi型)測定白蛋白、總膽紅素。③使用肺功能檢測儀(日本美能，AS-507型)檢測肺功能FEV1%。④手術完成后，統(tǒng)計手術時間、術中出血量、淋巴結請掃數(shù)量。

1.3.2 頸部AF的評估方法及分組方法：查閱食管癌根治術后患者臨床表現(xiàn)，若其出現(xiàn)頸部皮膚紅腫、伴有壓痛感，皮下氣腫、且存在積液，或切口處有氣體排除等情況，則懷疑發(fā)生頸部AF。通過CT、胸片檢查發(fā)現(xiàn)以下一項判定為頸部AF：①頸部切口拆開直接可見瘺口；②上消化道泛影葡胺造影發(fā)現(xiàn)造影劑外溢現(xiàn)象；③患者口服亞甲藍后，胸腔、頸部或者縱膈引流管出現(xiàn)引流液染色現(xiàn)象；④數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)發(fā)現(xiàn)吻合口處有造影劑外溢。根據(jù)術后頸部AF發(fā)生情況分為頸部AF組(發(fā)生頸部AF)和無頸部AF組(未發(fā)生頸部AF)。

2 結果

2.1 食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生情況 503例食管癌患者中，20例在McKeown術后發(fā)生AF，發(fā)生率為3.97%(20/503)。

2.2 McKeown術后發(fā)生、未發(fā)生頸部AF的食管癌患者基線資料比較 頸部AF組腫瘤位置在頸段、合并心腦血管疾病、合并胃供血動脈鈣化的比例高于無頸部AF組，白蛋白、FEV1%低于無頸部AF組，手術時間長于無頸部AF組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組其他基線資料比較(P>0.05)。見表1。

表1 McKeown術后發(fā)生、未發(fā)生頸部AF的食管癌患者基線資料比較

2.3 食管癌患者McKeown術后發(fā)生頸部AF影響因素的Logistic回歸分析 將2.2中經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義的變量納入作為自變量，其中包括項目和賦值分別為腫瘤位置(1=頸段，0=胸段)、心腦血管疾病(1=是，0=否)、白蛋白(連續(xù)變量)、FEV1%(連續(xù)變量)、手術時間(連續(xù)變量)、胃供血動脈鈣化(1=是，0=否)，將食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生情況作為因變量(1=頸部AF發(fā)生，0=頸部AF未發(fā)生)，結果顯示，腫瘤位置在頸段、合并心腦血管疾病、手術時間長、合并胃供血動脈鈣化是食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的影響因素,差異有統(tǒng)計學意義(OR>1，P<0.05)；白蛋白、FEV1%水平高是食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的保護因素,差異有統(tǒng)計學意義(OR<1，P<0.05)。見表2。

表2 食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生影響因素的Logistic回歸分析結果

2.4 構建頸部AF風險預測模型及模型驗證 繪制列線圖，將2.3證實為可能的影響因素(腫瘤位置、心腦血管疾病、白蛋白、FEV1%、手術時間、胃供血動脈鈣化)列入，構建頸部AF風險預測模型，經(jīng)Bootstrap法重復抽樣1 000次驗證模型，結果顯示，C-index值為0.873，模型區(qū)分度良好；繪制準曲線顯示，校準曲線Y與X直線相近，模型準確度良好。見圖1、2。

圖1 頸部AF風險預測模型列線圖

2.5 頸部AF風險預測模型預測食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的決策曲線 以凈受益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線，結果顯示，在閾值0～1.0內，頸部AF風險預測模型預測食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的凈受益率基本>0，有臨床意義，凈受益率最大值為0.15。見圖3。

圖2 頸部AF風險預測模型校準曲線

圖3 頸部AF風險預測模型預測食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的決策曲線

3 討論

手術是目前治療食管癌患者的主要方式，可有效切除病變，遏制腫瘤進展，從而延長患者生存時間。但是食管癌手術難度較大，持續(xù)時間較長，術后易并發(fā)并發(fā)頸部AF，影響恢復情況，可造成切口感染，增加病死風險[8]。McKeown術在食管癌患者中應用較為廣泛，在胸腔鏡的應用下逐漸實現(xiàn)微創(chuàng)化，降低了術后頸部AF的發(fā)生風險[9]。但是，AF發(fā)生的影響因素較多，仍有部分食管癌患者在McKeown術后發(fā)生頸部AF。因此，積極尋找影響食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的因素是有必要的，后續(xù)需積極采取措施預防和治療頸部AK。

本研究結果顯示，研究內503例食管癌患者中，20例在McKeown術后發(fā)生AF，發(fā)生率為3.97%。研究表明，食管癌患者術后頸部吻合口瘺的發(fā)生率為16.1%[10]，本研究與之相符。說明，目前仍存在部分食管癌患者在McKeown術后發(fā)生頸部AF。經(jīng)Logistic回歸，結果顯示，腫瘤位置在頸段、合并心腦血管疾病、手術時間長、合并胃供血動脈鈣化是食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的影響因素；白蛋白、FEV1%水平高是食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的保護因素。分析原因可能為：腫瘤位置高的患者在接受McKeown術時，清掃淋巴結的位置相對更高，需要頸部淋巴結清掃的幾率也更大，對頸部食管的血流灌注產(chǎn)生較大的影響，損傷創(chuàng)面，不利于吻合口的愈合，從而增加頸部AF的發(fā)生風險[11]。而且，腫瘤位置在頸段，食管切除高度更高，造成吻合口處的張力增大，造成頸部AF發(fā)生風險增加[12]。

合并心腦血管疾病的患者免疫功能相對更低，組織的愈合能力也相對更低，在McKeown術后，患者進入應激狀態(tài)，抗感染能力不足，并發(fā)癥發(fā)生的風險相對更高[13]。而且，合并冠心病、高血壓等心腦血管疾病的患者往往存在微血管損傷，對微循環(huán)產(chǎn)生抑制，患者血液灌注存在一定的缺陷，從而誘發(fā)AF或加重AF進展[14]。因此，對于合并心腦血管疾病的食管癌患者應在McKeown術前盡量控制疾病，調節(jié)血壓、血脂等，預防術后頸部AF的發(fā)生。

手術時間可能與食管癌患者McKeown術后頸部AF的發(fā)生有關，食管癌McKeown術操作復雜，手術時間越長，越增加術野暴露時間，對機體呼吸系統(tǒng)造成的影響也就越大，增加了呼吸循環(huán)系統(tǒng)相關并發(fā)癥發(fā)生風險，如呼吸衰竭、肺部感染等，會降低肺組織的氧合能力和個體對缺氧的耐受能力，造成吻合口處供氧不足而引起頸部AF的形成[15]。而且，手術時間長較長意味著對肺組織的影響也更大，增加手術中操作對血管網(wǎng)的損傷，引起吻合口局部供血障礙；另外，手術時間延長會擴大對機體血液循環(huán)系統(tǒng)的影響，可能造成吻合口處缺血壞死，增加術后頸部AF發(fā)生的可能[16]。因此，McKeown術治療食管癌患者時應盡量縮短手術時間，對手術時間較長的患者引起關注，加強對患者吻合口處性狀的檢查，及時防治術后頸部AF。

合并胃供血動脈鈣化的患者全身血管條件相對更差，容易形成動脈粥樣硬化，對吻合口局部血流灌注產(chǎn)生負面的影響，可能引起血流障礙而增加AF發(fā)生風險[17]。合并胃供血動脈鈣化可能造成機體胃部血管缺血缺氧，影響術后吻合口的供血供氧，造成頸部AF形成風險增高[18]。因此，對于合并胃供血動脈鈣化的食管癌患者，應在McKeown術前做好充分準備，術后加強預防。

白蛋白與人體的營養(yǎng)狀態(tài)有關，食管癌患者由于厭食、進食困難等癥狀，可能出現(xiàn)營養(yǎng)不良，白蛋白水平隨之下降。營養(yǎng)狀態(tài)良好的患者機體蛋白代謝平衡，吻合口愈合較快，不易發(fā)生頸部AF[19]。而營養(yǎng)不足的患者腸道吸收功能不佳，造成腸壁水腫，食管胃血液供應不佳，吻合口由于缺乏營養(yǎng)而出現(xiàn)瘺，且營養(yǎng)不足可能增加術后胸腔感染、切口感染等發(fā)生風險，不利于吻合口愈合，造成頸部AF發(fā)生[20]。因此，術前應正確評估患者營養(yǎng)狀況，對術前白蛋白低于35 g、存在營養(yǎng)不良的食管癌患者應給予營養(yǎng)支持，糾正營養(yǎng)不良，術后積極合理補充營養(yǎng)，從而降低術后頸部AF發(fā)生風險。

FEV1%是肺功能指標，F(xiàn)EV1%高的食管癌患者肺功能相對更高，肺部氧氣交換和通氣正常盡行，機體有效攝入氧氣，局部吻合口供氧供血充足，利于吻合口組織愈合，因此不易發(fā)生頸部AF。FEV1%高的食管癌患者肺功能更高，McKeown術后咳痰較為順利，不易發(fā)生肺部感染，降低了頸部AF的發(fā)生風險[21]。若肺功能較低則可能減少攝入氧氣，加重術后器官和組織缺氧，造成愈合不良，誘發(fā)頸部AF；而且更可能伴隨肺不張、肺部感染等，增加劇烈咳嗽排痰的可能，吻合口受到牽拉和沖擊，可能增加AF的發(fā)生風險[22]。因此，對肺功能較低的食管癌患者應引起重視，術后加強咳嗽排痰管理，注意避免對吻合口造成較大的壓力。

本研究根據(jù)以上因素繪制列線圖構建頸部AF風險預測模型，驗證模型顯示C-index值為0.873，模型區(qū)分度良好，校準曲線Y與X直線相近，模型準確度良好；繪制決策曲線，結果顯示，在閾值0.0～1.0，頸部AF風險預測模型預測食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生的凈受益率基本>0，有臨床意義。

綜上所述，食管癌患者McKeown術后頸部AF發(fā)生與腫瘤位置、心腦血管疾病、白蛋白、FEV1%、手術時間、胃供血動脈鈣化有關，根據(jù)這些因素建立的頸部AF風險預測模型具有一定的預測價值，可獲得較高的凈受益率。