王柔媚，唐云霞，黃 瑞，傅士恩，朱尚勇（通信作者）

（1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科 廣西 南寧 530021）

（2廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 廣西 南寧 530021）

（3廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣西 南寧 530021）

女童中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指促性腺激素釋放激素脈沖發(fā)生器過度激活，從而導(dǎo)致其在8歲之前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或在10歲之前月經(jīng)初潮的表現(xiàn)。超過80%的性早熟是CPP，其發(fā)病率為1/5 000～1/10 000[1]。CPP不僅對兒童和青少年的身心健康產(chǎn)生負(fù)面影響，而且可能會增加患者成年后患有代謝性疾病、心腦血管疾病甚至腫瘤的風(fēng)險。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常必要。促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）為CPP兒童治療的首選藥物，可抑制性腺發(fā)育、骨齡發(fā)育，延緩青春期提前，在成年后身心健康發(fā)展上有一定的作用[2]，但治療效果個體差異較大。超聲作為一種無創(chuàng)、無輻射、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性強(qiáng)的檢查手段，可以動態(tài)監(jiān)測CPP患兒治療前后性腺發(fā)育情況，為CPP兒童的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2021年5月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的136例CPP女童為觀察組，另選取同期50名健康女童為對照組。觀察組平均年齡（7.97±1.23） 歲；對照組平均年齡（7.63±1.56）歲。兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒符合《性早熟診療指南（試行）》中女童性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患兒年齡不超過10 歲，且8歲之前出現(xiàn)青春期發(fā)育征象或在9歲前進(jìn)行了GnRHa治療；③研究對象監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有器質(zhì)性疾病或重大疾病者；②因藥物或其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性性早熟；③外周性性早熟及不完全性性早熟者；④臨床資料不完整者。

1.2 方法

盆腔超聲檢查：所有受檢者均接受盆腔超聲檢查。使用美國GE公司LOGIQE8、E10及Mindray Resona8彩色多普勒超聲診斷儀，使用凸陣探頭，頻率為（3.0～7.5）MHz，以輕柔手法對其子宮及卵巢情況進(jìn)行多角度探查，并詳細(xì)記錄。子宮容積/卵巢面積計算公式：上下徑×左右徑×前后徑×0.5233。

骨齡的檢測：所有觀察組經(jīng)數(shù)字X光機(jī)（西門子DR Aristos VX）拍攝左腕關(guān)節(jié)DR，由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生觀察左手手掌、手腕、尺骨、橈骨骨化中心的數(shù)量、形態(tài)以及骨骺線的閉合情況，根據(jù)G-P法進(jìn)行骨齡評分，骨齡指數(shù)=骨齡/實際年齡。

治療方法：患兒皮下注射3.75 mg注射GnRHa藥物治療四周一次，根據(jù)患者病情調(diào)整劑量及用藥周期。超聲動態(tài)監(jiān)測CPP兒童治療前后的子宮及卵巢、骨齡及身體質(zhì)量指數(shù)的變化。觀察組女童進(jìn)行促性腺激素釋放激素類似物治療一年。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組女童子宮容積、子宮長度、子宮體頸比、卵巢面積、卵泡數(shù)量、最大卵泡直徑的差異。

②ROC曲線分析子宮容積、子宮長度、子宮體頸比、卵巢面積、卵泡最大直徑、卵泡數(shù)量超聲測值在預(yù)判CPP中的價值。

③比較觀察組治療前后子宮容積、卵巢面積、卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、骨齡指數(shù)（bone age index，BAI）及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較應(yīng)用t檢驗，多組間比較應(yīng)用單因素方差分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，兩組間比較應(yīng)用Mann-Whitney檢驗，多組中的兩兩比較應(yīng)用H檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者操作特征（ROC）曲線，分析有統(tǒng)計學(xué)差異的各參數(shù)預(yù)判CPP盆腔超聲指標(biāo)的最佳參數(shù)及其靈敏度、特異度。

2 結(jié)果

2.1 兩組女童盆腔超聲檢查結(jié)果比較

觀察組女童子宮容積、子宮長度、子宮體頸比、卵巢面積、最大卵泡直徑均顯著大于對照組，卵泡數(shù)量顯著多于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組女童盆腔超聲檢查結(jié)果比較

2.2 ROC曲線分析超聲測值

ROC曲線結(jié)果顯示CPP女童子宮容積、子宮長度、子宮體頸比、卵巢面積、卵泡最大直徑、卵泡數(shù)量的靈敏度分別為 88.2%、74.3%、73.5%、88.2%、87.5%、83.8%。特異度分別為 91.8%、87.8%、55.1%、81.6%、83.7%、83.7%。約登指數(shù)分別為0.801、0.620、0.286、0.699、0.675、0.712。截斷值分別約2.60、36.5、1.09、1.48、5.5、4.5。其中子宮容積具有最高的特異度（91.8%）、靈敏度（88.2%）、約登指數(shù)（0.801）、截斷值（2.60 cm3）。見圖1。

圖1 CPP女童盆腔超聲指標(biāo)ROC曲線分析

2.3 CPP女童治療前后盆腔超聲及骨齡相關(guān)參數(shù)的變化

CPP女童治療3個月、6個月、1年后子宮容積、卵巢面積、最大卵泡直徑均顯著小于治療前，卵泡數(shù)量顯著少于治療前（P＜0.01），BAI治療后持續(xù)下降，BAI治療后1年與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。BMI治療后1年與治療前差異顯著（P＜0.05）。治療后A時間、B時間、C時間的子宮及卵巢相關(guān)參數(shù)、BAI及BMI的兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，全球各地女孩的青春期初期提前[4]。由于遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境和社會經(jīng)濟(jì)等因素影響，性早熟的發(fā)病率已位居小兒內(nèi)分泌疾病中第二位[5]。GnRHa激發(fā)試驗雖是診斷CPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但作為一項有創(chuàng)檢查，患兒常合作性差，同時治療費(fèi)用高昂。單獨(dú)應(yīng)用血清性激素檢查也會存在誤診和漏診的可能，結(jié)合其他檢查是增加診斷可靠性的有效手段。超聲檢查能夠?qū)純鹤訉m及卵巢情況進(jìn)行全方位的探查，實時直觀地反映其病變情況，為性早熟提供客觀準(zhǔn)確的依據(jù)[1]。

研究顯示[6]，還沒有系統(tǒng)的方案來監(jiān)測CPP治療的兒童是否充分抑制了下丘腦垂體性腺軸。雖然生長速度和骨成熟度等營養(yǎng)指標(biāo)是一致的，但對治療效果的生化指標(biāo)測量的必要性并不一致。相關(guān)研究顯示[5]，接受治療的年齡影響治療效果，治療年齡＜6歲效果更顯著。監(jiān)測治療的最佳方案和停止GnRHa治療的時間目前未見明確的標(biāo)準(zhǔn)，我們?nèi)栽谘芯恐?。在GnRHa治療期間，盆腔超聲可提供一種方便且安全的監(jiān)測方式，并協(xié)助調(diào)整治療計劃、達(dá)到最佳療效。

本研究顯示，CPP女童與健康女童對比，就其超聲檢查結(jié)果顯示觀察組子宮及卵巢相關(guān)指標(biāo)顯著高于對照組，與湯茜[7]觀點(diǎn)一致。CPP女孩性腺發(fā)育及性功能成熟，這與下丘腦垂體性腺軸的提前激活密切相關(guān)。本文ROC曲線得出的子宮及卵巢參數(shù)截斷值均符合中華人民共和國衛(wèi)生部制定的性早熟診療指南[3]。另分析出子宮容積是鑒別CPP女童及健康女童最佳超聲參數(shù)，與既往研究說法一致[8]，與Talarico V[9]研究提出卵巢面積是鑒別ICPP與健康女童最佳指標(biāo)存在差異。本研究中子宮容積與卵巢面積的靈敏度一致，但子宮容積特異度高于卵巢面積。本文中CPP女童治療后的子宮及卵巢相關(guān)參數(shù)均顯著低于治療前，與林雅璇等[2]說法一致，同時顯示了GnRHa的有效性及盆腔超聲檢查的可靠性。吳浩然等[10]認(rèn)為GnRHa治療患者LH降低至＜3 U/L可能是GnRHa治療患者的合理靶點(diǎn)。盆腔超聲聯(lián)合骨齡、血清性激素、實際年齡、治療的持續(xù)時間、身高和生長速率可協(xié)助決定停止GnRHa治療的時間。BAI能反映不同年齡段兒童的骨齡變化，常用作評價骨成熟度的指標(biāo)[11]，CPP患兒經(jīng)過GnRHa治療后，BAI持續(xù)下降，再次證明GnRHa可以抑制CPP患兒骨齡發(fā)育。BMI呈上升趨勢，治療后1年與治療前的BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義，筆者認(rèn)為此現(xiàn)象可能與身體脂肪堆積及藥物控住后患兒身高增加平緩有關(guān)。本研究顯示GnRHa療效顯著，患兒子宮及卵巢縮小、骨齡指數(shù)下降。臨床上GnRHa的療程至少需要兩年，我們將在未來的研究中延長監(jiān)測時間，為臨床評估提供客觀依據(jù)。

綜上所述，盆腔超聲是診斷CPP的一種簡單且可靠的工具，患兒依從性高，可以作為本病篩查與診斷的首要輔助檢查方式，通過動態(tài)觀察內(nèi)生殖器的形態(tài)，并聯(lián)合骨齡在評估GnRHa治療的療效中起到了重要作用。