牛媛，雷禹，沈敏，李建龍，黃曉旗，郭佑民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有多種病理生理學(xué)變化的高度異質(zhì)性疾病，以小氣道病變及肺氣腫為主要特征[1]。許多證據(jù)表明小氣道病變?yōu)闅饬魇芟薜闹饕颍⑾扔诜螝饽[病變的發(fā)生，其病理學(xué)改變可以在無(wú)明顯癥狀的情況下持續(xù)進(jìn)展，故其是早期治療的重要靶點(diǎn)[2]。既往研究表明呼吸雙氣相平均肺密度比(mean lung density ratio of expiratory to inspiratory phase，MLDex/in)可較敏感地評(píng)估COPD空氣潴留，較好地反映小氣道病變情況，并可以預(yù)測(cè)肺功能的下降[3-4]，但其代表肺的整體密度，并不能精確反映肺損傷程度。對(duì)小氣道病變的研究是目前的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，仍處于初級(jí)階段，迫切需要尋找準(zhǔn)確穩(wěn)定的生物學(xué)標(biāo)記物[5-6]。

雙氣相配準(zhǔn)PRM法診斷COPD小氣道病變的可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，目前對(duì)于PRM參數(shù)與其它相對(duì)成熟的CT定量參數(shù)間關(guān)聯(lián)性的研究較少。本研究通過(guò)分析雙氣相配準(zhǔn)定量CT指標(biāo)PRMfSAD%與臨床肺功能檢測(cè)指標(biāo)和常規(guī)CT定量參數(shù)MLDex/in的關(guān)系，探討其評(píng)估COPD患者小氣道病變的準(zhǔn)確性，旨在為COPD患者的個(gè)性化治療提供客觀依據(jù)。

村料與方法

1.一般資料

將2018年6月-2019年6月在本院確診的121例COPD患者納入本研究。其中，男98例，女23例，年齡35～84歲，平均(64±9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：胸廓發(fā)育異常、肺腫瘤、大量胸腔積液及大面積感染等影響數(shù)據(jù)測(cè)量者。

本研究通過(guò)了本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[2018032]，所有受試者知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

表1 不同肺功能分級(jí)COPD患者的臨床資料和CT定量參數(shù)的比較

2.CT掃描方法

使用聯(lián)影UCT-760 128層螺旋CT機(jī)。掃描前對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練(深吸氣末和深呼氣末屏氣)，掃描時(shí)患者呈仰臥位、雙手上舉。于深吸氣末和深呼氣末分別進(jìn)行全肺CT掃描，范圍包括肺尖至肺底，掃描參數(shù)：自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)技術(shù)(劑量等級(jí)2)，實(shí)際取值30～40 mAs(符合胸部低劑量掃描推薦標(biāo)準(zhǔn)[12])，120 kV，準(zhǔn)直器寬度128×0.625 mm，0.5 s/r，螺距1.0875，層厚5.0 mm，視野350 mm×350 mm～450 mm×450 mm，矩陣512×512。掃描完成后對(duì)雙氣相CT圖像采用骨算法進(jìn)行薄層(重建層厚和間隔均為1.0 mm)KARL迭代重建[13]。

3.圖像分析和測(cè)量

將雙氣相掃描原始DIOCM數(shù)據(jù)導(dǎo)入“digital lung”分析平臺(tái)，測(cè)量雙氣相CT定量指標(biāo)MLDex/in；進(jìn)行雙氣相圖像配準(zhǔn)，計(jì)算每個(gè)體素雙氣相兩次CT值的變化，將全肺分為3種區(qū)域[8-9]：將吸氣相CT值>-950 HU、呼氣相CT值≤-856 HU的體素定義為功能性小氣道病變區(qū)域(黃色)，用PRMfSAD表示；將吸氣相CT值≤-950 HU、呼氣相CT值≤-856 HU的體素定義為肺氣腫區(qū)(紅色)，用PRMEmph表示；吸氣相CT值>-950 HU、呼氣相CT值>-856 HU的體素定義為正常區(qū)(綠色)，用PRMNormal表示(圖1a～p)。分別計(jì)算出3種區(qū)域占全肺體積的百分比，表示為PRMfSAD%、PRMEmph%和PRMNormal%。

4.臨床肺功能檢測(cè)

患者在CT檢查后3天內(nèi)在癥狀穩(wěn)定的條件下進(jìn)行肺功能檢測(cè)(Pulmonary function test，PFT)。分別測(cè)量用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(percent predicted of forced expiratory flow in one second,FEV1%)和FEV1占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)。根據(jù)2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，將COPD患者分為4組：GOLD 1級(jí)19例、2級(jí)49例、3級(jí)34例、4級(jí)19例。將GOLD 3級(jí)和4級(jí)定義為重度COPD。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單因素方差分析比較4組間CT定量參數(shù)及臨床肺功能指標(biāo)的差異。采用Pearson相關(guān)分析評(píng)估雙氣相配準(zhǔn)的CT定量參數(shù)(PRMfSAD%、PRMEmph%)與臨床肺功能參數(shù)(FVC、FEV1%、FEV1/FVC)、雙氣相CT定量參數(shù)MLDex/in的相關(guān)性。采用多元逐步回歸分析確定基于雙氣相配準(zhǔn)的定量CT參數(shù)PRMfSAD%、PRMEmph%與MLDex/in的關(guān)系。采用ROC曲線分析PRMfSAD%預(yù)測(cè)重度COPD的效能。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料和CT定量參數(shù)的比較

不同肺功能分級(jí)COPD患者組之間一般臨床資料的比較結(jié)果見(jiàn)表1。四組之間年齡和體質(zhì)指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而吸煙指數(shù)、FVC、FEV1%、FEV1/FVC、MLDex/in、PRMfSAD%、PRMEmph%和PRMNormal%的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

對(duì)比分析從GOLD 1～4級(jí)COPD患者的雙氣相配準(zhǔn)CT定量偽彩圖，可見(jiàn)肺組織正常區(qū)域逐漸減少，小氣道病變及肺氣腫區(qū)域逐漸增加(圖1)。

2.CT定量參數(shù)與PFT指標(biāo)和MLDex/in的相關(guān)性

CT定量參數(shù)與3項(xiàng)PFT指標(biāo)和MLDex/in的Pearson相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表2。

MLDex/in和PRMfSAD%與3項(xiàng)PFT指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。PRMEmph%與FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P均<0.001)。PRMNormal%與FEV1%和FEV1/FVC呈正相關(guān)(P均<0.001)。

GOLD 1～2級(jí)組和3～4級(jí)組的PRMfSAD%與FEV1%均呈負(fù)相關(guān)(圖2a)，相關(guān)系數(shù)值分別為-0.354和-0.305(P均<0.05)。

圖1 不同肺功能分級(jí)患者雙氣相CT圖像對(duì)比。圖a～d、e～h、i～l和m～p分別為GOLD 1～4級(jí)患者的吸氣相CT(圖a、e、i、m)、呼氣相CT(圖b、f、j、n)、雙氣相配準(zhǔn)(圖c、g、k、o)及三維VR(圖d、h、l、p)圖像，4組圖像對(duì)比，可見(jiàn)隨著COPD嚴(yán)重程度的增加，吸氣相和呼氣相圖像上肺氣腫逐漸加重、雙氣相肺密度差異逐漸減小，雙氣相配準(zhǔn)偽彩圖上小氣道病變區(qū)域(黃色)和肺氣腫區(qū)域(紅色)范圍逐漸增加，正常區(qū)域(綠色)的范圍則逐漸減少。

GOLD 1～2級(jí)組和3～4級(jí)組PRMfSAD%與MLDex/in均呈正相關(guān)(圖2b)，相關(guān)系數(shù)值分別為0.811、0.607(P均<0.001)；PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in均呈正相關(guān)(P均<0.05)

多元逐步回歸分析結(jié)果，PRMfSAD%和PRMEmph%(作為自變量)與MLDex/in(為因變量)之間均存在線性回歸關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)系數(shù)值分別為0.757(P<0.001)和0.170(P=0.003)。

3.PRMfSAD%對(duì)重度COPD的診斷效能

圖2 相關(guān)性分析散點(diǎn)圖。a)GOLD 1～2級(jí)組和GOLD 3～4級(jí)組的PRMfSAD%與FEV1%均呈負(fù)相關(guān)；b)GOLD 1～2級(jí)組和GOLD 3～4級(jí)組的PRMfSAD%與MLDex/in均呈正相關(guān)。 圖3PRMfSAD%診斷重度COPD的ROC曲線，AUC=0.677。

表2 CT定量參數(shù)與PFT指標(biāo)、MLDex/in的相關(guān)系數(shù)值

PRMfSAD%區(qū)分重度COPD的曲線下面積為0.677(圖3)，對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)為0.362，臨界值為27.91%，敏感度為90.6%，特異度為45.6%。

討 論

目前COPD成為全球排名第3的死亡原因，患者的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)較重[1]。PFT是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，但是PFT難以發(fā)現(xiàn)早期病變，當(dāng)PFT發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，肺組織損傷至少已經(jīng)達(dá)到30%[15]。對(duì)于輕度COPD(GOLD 1級(jí))患者，實(shí)際上肺內(nèi)已經(jīng)存在廣泛的小氣道病變[16]。定量CT可以對(duì)疾病進(jìn)行早期檢測(cè)并能較準(zhǔn)確地反映病變的發(fā)生部位及損傷程度，目前提倡采用多種診斷指標(biāo)對(duì)PFT的診斷進(jìn)行補(bǔ)充，從而為COPD的診斷提供更加全面的依據(jù)[17]。

小氣道為COPD患者氣流受限的主要部位，小氣道病變發(fā)生于COPD的早期階段，并與肺功能下降相關(guān)[18]。CT評(píng)估COPD患者的小氣道病變具有一定優(yōu)勢(shì)，多采用呼氣相CT空氣潴留的量化指標(biāo)，如EXP-856%(呼氣末CT值低于-856 HU的低衰減區(qū)占全肺體積的百分比)、呼氣相平均肺密度(mean lung density ratio of expiratory phase,MLDexp)等，來(lái)間接評(píng)估小氣道病變。高燕莉等[19]以肺功能指標(biāo)為因變量，進(jìn)行多元線性回歸研究中，空氣潴留(airtrapping,AT)的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)(β)的絕對(duì)值>肺氣腫指數(shù)(emphy index,EI)，說(shuō)明AT對(duì)肺功能指標(biāo)的貢獻(xiàn)大于EI。Mets等[20]的研究結(jié)果顯示，MLDex/in評(píng)估空氣潴留優(yōu)于EXP-856%、RVC-860% to -950%(CT值為-860～-950 HU的肺組織呼氣相與吸氣相的體積變化百分比)，并推薦將其作為CT篩查肺部空氣潴留改變的指標(biāo)。MLDex/in可以較好地反映COPD患者空氣潴留程度，從而可間接反映小氣道病變，且其值的下降與FEV1%下降密切相關(guān)[3]。本研究結(jié)果顯示，MLDex/in值隨著COPD患者肺功能級(jí)別的增加而逐漸增加，且在不同肺功能分級(jí)組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也證實(shí)了MLDex/in在COPD不同亞組間存在差異，并與臨床PFT指標(biāo)之間相關(guān)性較高。

雙氣相定量PRM能夠可視化及量化顯示小氣道病變和肺氣腫的情況，且與臨床肺功能指標(biāo)之間具有相關(guān)性[21]。有研究證實(shí)PRM參數(shù)PRMfSAD%和PRMEmph%與解剖學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的小氣道病變和肺氣腫的程度相關(guān)[22]。PRM參數(shù)可以對(duì)COPD的影像表型進(jìn)行分型，有助于探索疾病的病理生理機(jī)制，尤其對(duì)于輕中度COPD患者(GOLD 1～2級(jí))，PRMfSAD%可以識(shí)別有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體并對(duì)肺功能下降具有良好的預(yù)測(cè)作用[23-25]。

Boes等[26]對(duì)COPD不同亞組的PRM研究結(jié)果表明從正常肺組織到小氣道病變的進(jìn)展較迅速并且此過(guò)程為可逆性病變，經(jīng)臨床治療可以恢復(fù)，而從小氣道病變到肺氣腫進(jìn)展較緩慢，肺氣腫為不可逆性肺損傷。本研究中隨著COPD級(jí)別的增加，PRMfSAD%和PRMEmph%值逐漸增加，且在4個(gè)級(jí)別分組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而且，PRMfSAD%和PRMEmph%均與各項(xiàng)PFT指標(biāo)之間存在相關(guān)性，提示這2個(gè)指標(biāo)可以在一定程度上反映COPD患者氣流受限程度。

MLDex/in是反映小氣道病變的一種強(qiáng)有力的指標(biāo)，但包含部分肺氣腫[18]，在研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in呈正相關(guān)(r=0.772、0.237)，故進(jìn)一步以?xún)烧咦鳛樽宰兞?，以MLDex/in為因變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，從而全面分析定量參數(shù)間的相關(guān)性，研究存在一定創(chuàng)新性。分析結(jié)果顯示：PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in的標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)系數(shù)分別為0.757和0.170。 GOLD 1～2級(jí)組的PRMfSAD%與MLDex/in相關(guān)性良好(r=0.811)，且與FEV1%呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.354)，提示PRMfSAD%對(duì)COPD患者早期小氣道病變的診斷可以提供一定依據(jù)，符合既往Galbn等[8]的研究中，即小氣道病變作為GOLD 1、2級(jí)COPD患者氣流受限的主要原因，且PRMfSAD%參數(shù)可以反映小氣道病變的嚴(yán)重程度。PRMfSAD%、PRMEmph%與肺功能檢測(cè)指標(biāo)之間的相關(guān)系數(shù)略低于MLDex/in，而既往Pompe等[27]的研究結(jié)果中PRMfSAD%、PRMEmph%與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性較MLDex/in更高，作者推測(cè)可能是由于MLDex/in反映的是總體空氣潴留情況，而PRM參數(shù)將小氣道病變和肺氣腫引起的空氣潴留進(jìn)行了具體區(qū)分。

本研究中ROC分析結(jié)果顯示，PRMfSAD%診斷重度COPD的ROC曲線下面積為0.677，臨界值為27.91%，敏感度為90%，特異度為46%。上述結(jié)果表明PRMfSAD%對(duì)輕、重度COPD的鑒別有一定意義，但是診斷效能一般，特異度偏小預(yù)示其診斷的真陰性率偏低。作者推測(cè)可能由于本研究中納入的GOLD 1級(jí)的COPD患者相對(duì)較少，造成早期小氣道病變的樣本量相對(duì)不足，也可能由于本研究中主要研究的是小氣道病變，缺少考慮COPD患者存在的其它肺部損傷，如支氣管管壁和肺血管的病變等，因而后續(xù)作者會(huì)繼續(xù)完善資料進(jìn)一步深入研究。另外，本研究樣本中以男性患者為主，后期應(yīng)該增加女性患者的例數(shù)，對(duì)于不同性別進(jìn)行分組研究。

綜上所述，雙氣相配準(zhǔn)CT定量指標(biāo)PRMfSAD%能較敏感地評(píng)估COPD患者小氣道病變情況，并可以在一定程度上反映肺功能，與MLDex/in具有良好的相關(guān)性，可以為COPD患者臨床個(gè)性化診療提供一定的客觀依據(jù)。