李瑞霞，武玉，馬蘇美

早產(chǎn)是全球產(chǎn)科的一大難題[1]，從新生兒死亡率、長(zhǎng)期發(fā)病率和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，它也是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。我國(guó)將早產(chǎn)定義為妊娠滿28周但小于37周分娩[3]。隨著我國(guó)二胎、三胎政策的開(kāi)放、高齡產(chǎn)婦的增多及輔助生殖技術(shù)的廣泛開(kāi)展，早產(chǎn)的高危人群逐年增多[4]。預(yù)測(cè)早產(chǎn)的臨床意義重大，但目前對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估準(zhǔn)確性仍不理想[5]。我國(guó)2014年早產(chǎn)指南中指出經(jīng)陰道超聲測(cè)量24周前宮頸長(zhǎng)度(cervical length，CL)是預(yù)測(cè)早產(chǎn)高危人群的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不是常規(guī)篩查方法[3,6]。在以往的超聲檢查預(yù)測(cè)早產(chǎn)的研究中多選取孕16～24周的孕婦，選取孕25～36周孕婦作為研究對(duì)象的文獻(xiàn)報(bào)道較少。但僅在孕24周前測(cè)量CL不夠準(zhǔn)確，其診斷早產(chǎn)的漏診率較高，且僅依據(jù)CL預(yù)測(cè)早產(chǎn)敏感度也不高[4,7]。有研究結(jié)果顯示孕25～36周時(shí)孕婦宮頸長(zhǎng)度的變化較大[4]。早產(chǎn)代價(jià)遠(yuǎn)大于預(yù)防性治療，提高預(yù)測(cè)能力，減少漏診率迫在眉睫。超聲剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)及宮頸角測(cè)量對(duì)于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)均具有一定的臨床意義，且預(yù)測(cè)價(jià)值高于CL[7-11]。本文對(duì)比分析了上述3個(gè)指標(biāo)不同組合方式應(yīng)用于預(yù)測(cè)孕25～36周孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的效能，旨在提高對(duì)中晚期孕婦發(fā)生早產(chǎn)的評(píng)估準(zhǔn)確性，指導(dǎo)臨床早期進(jìn)行干預(yù)，從而減少早產(chǎn)率，提高優(yōu)生優(yōu)育水平。

材料與方法

1.一般臨床資料

將2021年2月-9月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院接受產(chǎn)前檢查且符合本研究要求的150例孕婦納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①25～36孕周來(lái)本院行常規(guī)產(chǎn)檢的單胎妊娠孕婦；②孕婦年齡20～35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有晚期流產(chǎn)史及(或)早產(chǎn)史；②有子宮頸手術(shù)史；③妊娠間隔過(guò)短孕婦(兩次間隔<18個(gè)月)；④過(guò)度消瘦的孕婦(體質(zhì)指數(shù)<19 kg/m2或孕前體質(zhì)量<50 kg)；⑤胎兒及羊水量異常者；⑥有妊娠并發(fā)癥或合并癥者；⑦異常嗜好者(如有煙酒嗜好或吸毒孕婦)。

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦均知情同意。

2.超聲檢查方法

使用法國(guó)聲科影像公司(Super Sonic Imagine)的Aixplorer V超聲診斷系統(tǒng)和SE12-3腔內(nèi)探頭完成二維及SWE圖像采集，探頭頻率為3～12 MHz。(1)CL測(cè)量：參照英國(guó)胎兒基金會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行宮頸掃查。囑患者排空膀胱并取截石位，使用一次性無(wú)菌套覆蓋探頭，將探頭輕輕放置于陰道前穹隆，以確保能準(zhǔn)確識(shí)別子宮頸矢狀圖中宮頸的內(nèi)口、外口、宮頸管及宮頸內(nèi)黏膜；放大圖像，使宮頸管至少占視野的75%，測(cè)量宮頸內(nèi)口至外口的距離，取3次測(cè)量值的最小值。(2)宮頸角測(cè)量：測(cè)量宮頸內(nèi)口至宮頸外口連線與子宮前壁下段之間所形成的夾角，取3次測(cè)量值的平均值。(3)宮頸硬度測(cè)量：切換至SWE模式與二維圖像并列顯示，調(diào)整取樣框使其能完整包含宮頸結(jié)構(gòu)，探頭穩(wěn)定3～5 s，待彈性圖像色彩完全覆蓋ROI后將圖像凍結(jié)，并啟動(dòng)Q-BOX進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量直徑設(shè)為5 mm。將宮頸內(nèi)口前唇設(shè)為A點(diǎn)、宮頸外口前唇為B點(diǎn)、宮頸內(nèi)口后唇為C點(diǎn)、宮頸外口后唇為D點(diǎn)(圖1)，測(cè)量并記錄這4點(diǎn)的楊氏模量平均值(Emean)和最大值(Emax)。

圖1 宮頸部位SWE參數(shù)測(cè)量示意圖。a)宮頸內(nèi)口前唇處(A點(diǎn))SWE圖(上)及二維圖(下)，勾畫(huà)ROI，測(cè)量楊氏模量值；b)宮頸外口前唇(B點(diǎn))SWE圖(上)及二維圖(下)，勾畫(huà)ROI，測(cè)量楊氏模量值；c)宮頸內(nèi)口后唇(C點(diǎn))SWE圖(上)及二維圖(下)，勾畫(huà)ROI，測(cè)量楊氏模量值；d)宮頸外口后唇(D點(diǎn))SWE圖(上)及二維圖(下)，勾畫(huà)ROI，測(cè)量楊氏模量值。

表1 早產(chǎn)組和足月產(chǎn)組的臨床、超聲和SWE參數(shù)的比較

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用IBM SPSS Statistics 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析；若不服從正態(tài)分布，選擇兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，并選擇中位數(shù)M(P25～P75)來(lái)描述數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)來(lái)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以是否<37周分娩為金標(biāo)準(zhǔn)，分析CL、宮頸角、宮頸內(nèi)、外口楊氏模量值及多參數(shù)聯(lián)合對(duì)早產(chǎn)的診斷效能，計(jì)算診斷符合率、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。使用GraphPad Prism 9.0和MedCalc軟件，繪制各參數(shù)和多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)的ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.影響早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素分析

早產(chǎn)組和足月產(chǎn)組的臨床、超聲和SWE指標(biāo)測(cè)量值和組間比較結(jié)果見(jiàn)表1。單因素分析結(jié)果顯示，僅孕周、B點(diǎn)的Emean和Emax在兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其它指標(biāo)在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.多參數(shù)聯(lián)合模型的建立

將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示CL、宮頸角和A點(diǎn)Emean是早產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的表達(dá)式：Logit(P)=-1.476-0.719×CL+0.044×宮頸角-0.163×A點(diǎn)Emean。

3.診斷效能分析

采用ROC曲線分析評(píng)估CL、宮頸角、A點(diǎn)Emean及聯(lián)合模型的診斷效能，結(jié)果見(jiàn)表2。CL、宮頸角、A點(diǎn)Emean診斷早產(chǎn)的特異度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中CL的特異度顯著高于宮頸角和A點(diǎn)Emean。

三個(gè)單項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合模型的AUC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合模型的AUC最大；進(jìn)一步進(jìn)行配對(duì)比較，結(jié)果見(jiàn)表3。單指標(biāo)中A點(diǎn)Emean的AUC最大，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合模型的AUC大于3個(gè)單項(xiàng)指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合模型的診斷效能最高。

3.并聯(lián)和串聯(lián)診斷試驗(yàn)的效能分析

按經(jīng)陰道超聲檢查宮頸的難易程度，逐步增加檢查項(xiàng)目，比較CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean對(duì)早產(chǎn)的診斷效能。診斷試驗(yàn)有并聯(lián)試驗(yàn)和串聯(lián)試驗(yàn)兩種，兩種診斷試驗(yàn)中各種方法的診斷效能及比較結(jié)果見(jiàn)表4～5。

表2 各指標(biāo)和聯(lián)合模型預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能分析

表3 單項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合模型的AUC的配對(duì)比較結(jié)果

并聯(lián)診斷試驗(yàn)：CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean三種方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean的敏感度最高；3種方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以CL的特異度最高；3種方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

串聯(lián)診斷試驗(yàn)：CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean的特異度最高；3種方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

并聯(lián)試驗(yàn)與串聯(lián)試驗(yàn)的對(duì)比：CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean、CL+宮頸角在并聯(lián)診斷試驗(yàn)中的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值高于串聯(lián)診斷試驗(yàn)，而特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低于串聯(lián)診斷試驗(yàn)。

表4 并聯(lián)診斷試驗(yàn)中各種方法對(duì)早產(chǎn)的診斷效能的比較

表5 串聯(lián)診斷試驗(yàn)中各種方法對(duì)早產(chǎn)的診斷效能的比較

討 論

國(guó)內(nèi)外大量研究表明，宮頸是維持妊娠的重要解剖結(jié)構(gòu)，與早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)[12]。妊娠及分娩過(guò)程中，宮頸組織會(huì)發(fā)生軟化和順應(yīng)性增加等一系列宮頸重塑行為，使宮頸能更好的適應(yīng)妊娠組織重力及胎兒娩出[13]。本研究中早產(chǎn)組和足月產(chǎn)組在宮頸A、C、D點(diǎn)的Emean和Emax的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明早產(chǎn)時(shí)宮頸軟化會(huì)提前，這和Muller等[14]的研究相符。本研究顯示A點(diǎn)Emean的診斷準(zhǔn)確性最高，且A、C點(diǎn)的Emean和Emax值均大于B、D點(diǎn)，說(shuō)明宮頸內(nèi)口組織相比外口為剪切波傳播提供了更可靠的條件，這可能與宮頸內(nèi)、外口之間的膠原纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)排列不同及宮頸肌層平滑肌數(shù)量從上至下逐漸降低有關(guān)，說(shuō)明宮頸內(nèi)口更適合于宮頸軟化的評(píng)估，且A點(diǎn)可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的首選檢測(cè)點(diǎn)[9,15-16]。宮頸強(qiáng)度和負(fù)荷之間的平衡決定了宮頸的變形程度，宮頸強(qiáng)度主要取決于CL、宮頸硬度及宮頸間質(zhì)的變化等組織特性，而宮頸負(fù)荷主要有子宮收縮的牽拉以及胎兒、前羊膜囊對(duì)宮頸內(nèi)口的直接壓迫，直接表現(xiàn)就是子宮頸角度的增大[17]。本研究中，早產(chǎn)組的宮頸角明顯大于足月生產(chǎn)組，這與以往研究相符，隨著孕周增大，子宮對(duì)宮頸內(nèi)口的壓力增大導(dǎo)致宮頸內(nèi)口向上向外擴(kuò)張，宮頸角增大，而較銳利的角度更容易維持宮頸內(nèi)口形態(tài)，避免進(jìn)一步擴(kuò)張[18]。

在實(shí)際的臨床工作中，早產(chǎn)預(yù)測(cè)首選CL檢查，但對(duì)于CL陰性但臨床仍然高度懷疑早產(chǎn)的病例在以往則無(wú)法進(jìn)一步評(píng)估。本研究以檢查的難易程度排序，對(duì)比了CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean在并聯(lián)診斷試驗(yàn)和串聯(lián)診斷試驗(yàn)中的診斷性效應(yīng)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于并聯(lián)診斷試驗(yàn)，CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean的敏感度逐漸增加、特異度逐漸減小，且在三者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)于串聯(lián)診斷試驗(yàn)，CL、CL+宮頸角、CL+A點(diǎn)Emean+宮頸角的敏感度逐漸減小、特異度逐漸增加，特異度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CL、CL+宮頸角、CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean診斷早產(chǎn)的ROC曲線下面積分別約0.647、0.723和0.856，以CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean的ROC曲線下面積最大。由此得出，如果高度懷疑早產(chǎn)的孕婦CL為陰性時(shí)，我們可以逐步增加測(cè)量宮頸角和A點(diǎn)Emean，以增加診斷效能。在25～36孕周的孕婦的常規(guī)產(chǎn)前檢查中，我們可以根據(jù)臨床需求，決定檢查項(xiàng)目，減少漏診率則聯(lián)合診斷行并聯(lián)診斷試驗(yàn)，減少誤診率則行串聯(lián)診斷試驗(yàn)。

綜上所述，在25～36孕周的孕婦中，CL+宮頸角+A點(diǎn)Emean的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的AUC最高，且三者并聯(lián)診斷時(shí)敏感度最高，串聯(lián)診斷時(shí)特異度最高，臨床工作中可以按需求增加檢查項(xiàng)目，提高對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)能力。

本研究尚存在一定的局限性，樣本量小，且無(wú)參考值范圍，因此數(shù)值波動(dòng)性較大，今后的研究中需要采用更大樣本和進(jìn)行多中心研究、規(guī)范孕期正常值等[19]。早產(chǎn)的影響因素極其復(fù)雜，我們不能通過(guò)一次檢查就能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，未來(lái)我們需要建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)合孕婦的風(fēng)險(xiǎn)因素、病史、生產(chǎn)史以及一系列生物、物理和生化標(biāo)記物等進(jìn)行綜合診斷和分析，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確性高的個(gè)體化早產(chǎn)預(yù)測(cè)。