李彩云，袁梅，王芬，朱佳佳，張騰，俞同福

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)于2021年5月發(fā)布了WHO胸部腫瘤分類(lèi)(第5版)，調(diào)整了部分關(guān)于肺腺癌的多學(xué)科分類(lèi)和命名，將肺腺癌分為腺體前驅(qū)病變、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，其中原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)被歸入腺體前驅(qū)病變[1]。AIS/MIA患者如果進(jìn)行手術(shù)治療完全切除病變，5年無(wú)病生存率可達(dá)100%。

既往有研究者采用病變大小、CT值和CT征象來(lái)鑒別IAC與AIS/MIA，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)實(shí)性部分的大小及實(shí)性占比與磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)程度有關(guān)[2]。以往研究結(jié)果顯示IAC的平掃CT值通常大于-300 HU，且腫瘤實(shí)性占比(consolidation-to-tumor ratio，CTR)等可預(yù)測(cè)毛玻璃樣結(jié)節(jié)(GGN)的浸潤(rùn)程度[3-4]。但純磨玻璃結(jié)節(jié)中依然有相當(dāng)一部分為IAC，而實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)除浸潤(rùn)成分外，仍有一部分為可能為良性瘢痕或含有浸潤(rùn)成分的纖維性瘢痕[5]，因此放射-病理的相關(guān)性仍有很大的研究空間。雙能CT可支持多kVp重建，并實(shí)現(xiàn)碘-水、碘-氣等多種組合物質(zhì)的分離[6]，目前該技術(shù)在胸部的應(yīng)用主要包括評(píng)估肺結(jié)節(jié)的良惡性和肺癌的分期。本研究通過(guò)對(duì)GGN型肺腺癌的CT特征和雙能CT定量指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，探尋最具鑒別價(jià)值的預(yù)測(cè)模型，旨在為GGN型肺腺癌患者的臨床診斷和診療方案的制訂提供有效的幫助。

材料與方法

1.病例資料

搜集2021年2月-2021年8月在本院行手術(shù)切除的肺GGN患者的臨床和影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在術(shù)前2周內(nèi)行雙能CT增強(qiáng)檢查，且CT上表現(xiàn)為混雜磨玻璃結(jié)節(jié)；②GGN經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺腺癌；③結(jié)節(jié)最大徑≤3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料或圖像資料不全。②病灶圖像有偽影，或因病灶較小等原因而導(dǎo)致數(shù)據(jù)測(cè)量比較困難；③CT檢查前有化療或放療病史。本研究最終共納入144例患者，其中男42例，女102例；年齡17～76歲，中位年齡54歲。共150個(gè)肺GGNs，術(shù)后病理證實(shí)AIS 24個(gè)、MIA 55個(gè)、IAC 71個(gè)。根據(jù)病理結(jié)果，將所有病灶分為2組：IAC組(n=71)和AIS/MIA組(n=79)。本研究為回顧性研究，已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)文件批準(zhǔn)，無(wú)需患者簽署知情同意書(shū)。

2.DECT掃描方法

使用Siemens Somatom Force雙能CT機(jī)并采用Dual-Energy GGO掃描模式進(jìn)行胸部增強(qiáng)掃描。主要掃描參數(shù)：A、B球管管電壓分別為90 kV和Sn150 kVp，開(kāi)啟自動(dòng)管電流調(diào)制(CARE Dose 4D)技術(shù)；探測(cè)器準(zhǔn)直寬度128×0.6 mm，0.5 s/r，螺距0.7，矩陣256×256，層厚1.0 mm，層間距0.8 mm。使用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注70～80 mL對(duì)比劑碘普羅胺(370 mg I/mL)，注射流率4.0 mL/s，隨后注射50 mL生理鹽水。于對(duì)比劑注入后約40 s啟動(dòng)動(dòng)脈期掃描，可得到90 kV、Sn150 kV及融合能量圖像。

3.圖像分析

CT圖像分析和定量指標(biāo)測(cè)量均依據(jù)《胸部CT肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標(biāo)注與質(zhì)量控制專(zhuān)家共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[7]。由兩位從事胸部影像學(xué)診斷4年和13年的專(zhuān)業(yè)醫(yī)師(A、B)采用雙盲法回顧性分析GGN患者的術(shù)前DECT圖像特征，結(jié)果有較大差異時(shí)，由另外一位從事胸部影像學(xué)診斷30年的醫(yī)師(C)確定最終結(jié)果。先在薄層(層厚1.0 mm)肺窗圖像(窗寬1200 HU，窗位-600 HU)上分析GGN的特征，主要觀察內(nèi)容：①橫軸面圖像上的最大徑；②邊緣特征(0=光滑；1=分葉、毛刺征)；③空氣支氣管征(僵硬或迂曲=1；自然=0)；④血管形態(tài)(僵硬或迂曲=1；自然=0)。隨后，在三維重組圖像上分析辨認(rèn)血管和支氣管的形態(tài)等。

4.DECT定量指標(biāo)的測(cè)量方法

DECT定量指標(biāo)的分析和測(cè)量由醫(yī)師A和B在西門(mén)子工作站(Syngo. via)上進(jìn)行，取兩者測(cè)量值的平均值作為最終結(jié)果。主要分析和測(cè)量步驟：①選用“Lung analysis”程序，于GGN最大層面上沿病灶邊緣手動(dòng)勾畫(huà)ROI，并避開(kāi)大的空洞、大血管、支氣管等，并在同層面的大動(dòng)脈內(nèi)勾畫(huà)ROI(用于后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)化處理)，軟件即可自動(dòng)計(jì)算得到GGN的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度(iodine density，ID)及標(biāo)準(zhǔn)化碘攝取-校正空氣分?jǐn)?shù)(normalized iodine uptake-corrected for air fraction,NIU-cAF)。②選用Rho/Z程序，采用相同的方法在GGN和大動(dòng)脈管腔內(nèi)手動(dòng)勾畫(huà)ROI，ROI的面積約10 mm2，測(cè)量GGN的標(biāo)準(zhǔn)化有效原子序數(shù)(Zeff-c=Zeff病灶/Zeff大動(dòng)脈)。③將薄層雙能增強(qiáng)CT掃描圖像輸入“Monener-getic”程序，可獲得能譜曲線，以10 keV為間隔、獲取40～100 keV共6組增強(qiáng)單能量圖像，在各組圖像上測(cè)量GGN的CT值，并按照公式(1)計(jì)算能譜曲線的斜率(λ)：

(1)

④選用“VNC”序列，可得到虛擬平掃圖像，在肺窗圖像上獲取GGN的實(shí)性腫瘤占比(consolidation-to-tumor ratio，CTR)。CTR的定義為GGN實(shí)性成分最大徑與GGN最大徑的比值[5]，當(dāng)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則時(shí)，在三維重組圖像上進(jìn)行分析比較。根據(jù)CTR將結(jié)節(jié)分為2組：0.00≤CTR<0.50和0.50≤CTR<1.00(≥0.50=1，<0.50=0)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0和MedCalc 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料，兩組數(shù)據(jù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料，兩組數(shù)據(jù)的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；對(duì)分類(lèi)變量的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用ROC曲線分析雙能CT定量參數(shù)的診斷效能。采用多變量Logistic回歸分析建立鑒別IAC組與MIA/AIS組GGN的預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算其優(yōu)勢(shì)比(OR)。采用Hosmer-Leme-show檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度，以P>0.05為擬合良好。使用ROC曲線和Z檢驗(yàn)比較各定量指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一致性分析

兩位胸部影像學(xué)診斷醫(yī)師對(duì)各項(xiàng)DECT定量指標(biāo)的測(cè)量具有較高的觀察者間一致性(ICC=0.801～0.980，P均<0.001)。

2.臨床資料的比較

兩組患者的基本臨床資料的比較結(jié)果見(jiàn)表1。IAC組與AIS/MIA組之間性別構(gòu)成和吸煙史的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，IAC組患者的年齡高于AIS/MIA組(P=0.001)。

3.CT特征及DECT定量指標(biāo)的比較

兩組間CT征象及DECT定量指標(biāo)的比較見(jiàn)表1和圖1～3。IAC組GGN的邊緣分葉或毛刺、高CTR分級(jí)(≥0.50)、結(jié)節(jié)內(nèi)支氣管和血管迂曲僵硬的比例均高于AIS/MIA組，且結(jié)節(jié)最大徑、Zeff-c和40～100 keV CT值高于AIS/MIA組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；IAC組GGN的NIU-cAF低于AIS/MIA組(P<0.001)；碘濃度和雙能曲線的斜率在兩組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)使用ROC曲線分析其診斷效能，結(jié)果見(jiàn)表2。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，GGN邊緣特征、結(jié)節(jié)內(nèi)血管形態(tài)、CTR分級(jí)及NIU-cAF是預(yù)測(cè)GGN浸潤(rùn)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(OR=3.895、3.513、1.709和0.963，95%CI=1.623～9.345、1.326～9.305、1.016～2.875和0.947～0.980，P均<0.05)。

4.CT圖像特征、DECT定量指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能分析

分別基于CT征象、DECT定量指標(biāo)及兩者聯(lián)合，采用多因素邏輯回歸分析建立預(yù)測(cè)GGN浸潤(rùn)性的診斷模型，得到的聯(lián)合診斷模型預(yù)測(cè)GGN浸潤(rùn)性的危險(xiǎn)評(píng)分公式：Logit(P)=0.474+1.360×結(jié)節(jié)邊緣特征+1.256×結(jié)節(jié)內(nèi)血管形態(tài)+0.536×CTR分級(jí)-0.037×NIU-cAF。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合模型的擬合良好(P=0.423)。聯(lián)合模型的ROC曲線分析結(jié)果，該模型具有較高的診斷效果，AUC=0.889(95%CI：0.827～0.934)，敏感度和特異度分別為93.0%和77.2%，符合率高達(dá)82.0%，診斷效能顯著高于CT征像和DECT各定量指標(biāo)的獨(dú)立運(yùn)用(Z=4.067和2.497，P值均<0.05，表3、圖4)。

討 論

AIS/MIA患者的無(wú)病生存期與IAC患者之間存在顯著差異，因此準(zhǔn)確鑒別IAC與AIS/MIA具有重要的臨床意義，然而很少有準(zhǔn)確可靠的預(yù)測(cè)模型可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。本研究結(jié)果表明，基于CT征象和雙能CT定量指標(biāo)建立的診斷模型準(zhǔn)確性較高，可為GGN的術(shù)前決策提供一定的指導(dǎo)。

本研究中將橫軸面圖像上最大徑≤3.0 cm的共150個(gè)GGN納入分析，通過(guò)比較IAC組和AIS/MIA組中GGN的CT征象，發(fā)現(xiàn)IAC組中結(jié)節(jié)內(nèi)血管迂曲僵硬、支氣管迂曲及結(jié)節(jié)邊緣分葉或毛刺更為顯著，這與Zhang等[8]的研究結(jié)果基本一致。此外，血管形態(tài)和邊緣特征是IAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，由這2個(gè)CT特征構(gòu)建的模型1預(yù)測(cè)IAC的符合率為72.7%，敏感度和及特異度分別為66.2%和78.5%。

圖3 AIS組患者，女，40歲。a)虛擬平掃示左肺上葉GGN，最大徑約0.86cm，無(wú)明顯實(shí)性成分(CTR=0)；b)碘分解圖像，結(jié)節(jié)的碘濃度為2.0mg/mL，NIU-cAF值為163.4HU；c)雙能曲線的斜率λ為2.87；d)病理圖鏡下示原位腺癌(× 100，HE)。

表2 兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)/征象的ROC曲線分析結(jié)果

表3 GGN的CT征象、DECT定量指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能指標(biāo)

圖4 聯(lián)合預(yù)測(cè)模型、NIU-cAF、模型1(邊緣+結(jié)節(jié)內(nèi)血管形態(tài))及模型2(NIU-cAF+CTR分級(jí))鑒別GGN浸潤(rùn)性的ROC曲線圖，以聯(lián)合模型的AUC最大。

以往研究中以GGN內(nèi)實(shí)性成分直徑>0.34 cm作為IAC的重要預(yù)測(cè)因子[9]，獲得的敏感度為80.5%，特異度為65.7%，符合率為70.0%。本研究結(jié)果顯示，IAC組結(jié)節(jié)的最大徑更大，且CTR分級(jí)為IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，OR為1.709，敏感度為67.6%，特異度為74.7%，符合率為71.3%。筆者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞早期沿著肺泡壁貼壁生長(zhǎng)，隨著腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞壁浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞增多、體積增大，組織細(xì)胞內(nèi)的組織增生，CT上表現(xiàn)為結(jié)節(jié)實(shí)性成分增多，但其敏感度有進(jìn)一步提升的空間，因而需探尋更具價(jià)值的預(yù)測(cè)模型。

由于不同的肺腺癌亞型表現(xiàn)為不同的生長(zhǎng)方式，DECT可反映出這種差異并對(duì)肺腺癌亞型進(jìn)行有效的區(qū)分。以往研究表明，碘在低能量下衰減明顯增加，且在增強(qiáng)掃描時(shí)IAC病灶內(nèi)碘分布的異質(zhì)性較AIS/MIA更為顯著[10]。本研究中IAC組和AIS/MIA組在低能量掃描時(shí)(40～100 keV)能譜曲線的斜率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Wang等[9]的研究結(jié)果基本一致。進(jìn)一步分析IAC組與AIS /MIA組之間有效原子序數(shù)(Zeff)和不同單能量(40～100 keV)圖像上CT增強(qiáng)值的差異，結(jié)果顯示上述指標(biāo)在兩組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析時(shí)，上述指標(biāo)并不能作為IAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這可能與腺癌不同組織亞型之間可能存在相似的血管分布有關(guān)[11]。由于既往研究中對(duì)GGN的測(cè)量可能不準(zhǔn)確，尤其是對(duì)于病灶內(nèi)有大量氣體、細(xì)胞成分相對(duì)較少的純磨玻璃結(jié)節(jié)，其增強(qiáng)CT值的測(cè)量準(zhǔn)確性和價(jià)值是有爭(zhēng)議的[12]，因此有必要探索更多更準(zhǔn)確可靠的定量指標(biāo)。

在本研究中，我們將某組織的CT值用X來(lái)表示，f為某物質(zhì)中所含實(shí)性成分的體積分?jǐn)?shù)，X_tissue為實(shí)性成分的CT值，(1-f)為某組織中所含空氣的體積分?jǐn)?shù)，X_air為空氣的CT值 ，X_iodine為碘對(duì)比劑的CT值，C為碘濃度，則某組織的CT值計(jì)算公式可表示為：

X=f×X_tissue+(1-f)×X_air+C×X_iodine

(2)

修正后的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的計(jì)算公式：

NIU-cAF=C×X_iodine/f

(3)

Yi等[13]認(rèn)為惡性結(jié)節(jié)的碘攝取情況通常與毛細(xì)血管的灌注和通透性增加有關(guān)，這是由于惡性結(jié)節(jié)微血管密度增加所致。惡性結(jié)節(jié)碘攝取的情況也反映了潛在的微血管密度和腫瘤血管生成，因此結(jié)節(jié)的碘攝取情況有助于區(qū)分惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)，而使用常規(guī)CT無(wú)法評(píng)估空氣成分過(guò)多而固體成分過(guò)少的GGN的碘攝取。此外，在先前的研究中[9,13]，病變攝取碘的情況常以主動(dòng)脈作為參照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，但這種方法沒(méi)有考慮到結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)小支氣管、空泡、空洞和空腔等含氣成分[14]，在勾畫(huà)ROI時(shí)，這些細(xì)小結(jié)構(gòu)很難避開(kāi)，因而對(duì)含氣病變碘攝取值的測(cè)量可能產(chǎn)生一定影響[15]。本研究中病變內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而采用的NIU-cAF值即修正空氣分?jǐn)?shù)后的標(biāo)準(zhǔn)化碘攝取值，則表現(xiàn)為在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也進(jìn)一步證實(shí)了修正病灶內(nèi)空氣等成分的影響后，測(cè)量值更接近于真實(shí)值，更具有鑒別診斷效能。

本次研究表明，修正空氣分?jǐn)?shù)的標(biāo)準(zhǔn)化碘攝取(NIU-cAF)可較好地評(píng)估GGN的碘攝取情況，并且是鑒別IAC與AIS/MIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，OR為0.963，其診斷效能良好，AUC為0.787，在本組研究樣本中的診斷符合率為68.7%，敏感度為80.3%，特異度為65.8%，其特異度和符合率有進(jìn)一步提升的空間，因而需探尋更具價(jià)值的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型。

盡管CT征象和DECT定量指標(biāo)在獨(dú)立鑒別GGN的浸潤(rùn)性方面均有一定的價(jià)值[16]，但鑒于它們的診斷敏感性、特異性及符合率率均不高，有研究證實(shí)多組指標(biāo)聯(lián)合可顯著提高診斷效能[17]。本研究中的多因素回歸分析結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)內(nèi)血管形態(tài)、結(jié)節(jié)邊緣分葉或毛刺征、CTR分組及NIU-cAF是GGN型IAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，四者聯(lián)合建立的預(yù)測(cè)模型在鑒別IAC型和AIS/MIA型GGN時(shí)獲得了較高的診斷效能，符合率提高至82.0%，敏感度和特異度分別達(dá)93.0%和77.2%，AUC為0.889(95%CI=0.827～0.934)。

本研究尚存在一定的局限性：①在GGN最大層面勾畫(huà)ROI來(lái)測(cè)量最大徑和CTR等定量指標(biāo)，未來(lái)將把GGN的質(zhì)量也納入研究；②僅分析了DECT掃描動(dòng)脈期的數(shù)據(jù)測(cè)量，將在未來(lái)的研究中進(jìn)一步對(duì)靜脈期的定量指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量和分析。

綜上所述，CT征象聯(lián)合DECT定量指標(biāo)建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型可以有效提高術(shù)前對(duì)GGN型肺腺癌浸潤(rùn)性的預(yù)測(cè)效能。