日前，F(xiàn)DA發(fā)布指南草案《以患者為中心的藥品研發(fā)：選擇、開發(fā)、或修改適合目的的臨床結(jié)局評估》，這是以患者為中心的藥物開發(fā)（PFDD）系列指南文件中的第3份，要求利益相關(guān)方（患者、護(hù)理人員、研究人員、醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)人員和其他人）如何從患者和護(hù)理人員那里收集和提交患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他相關(guān)信息，以用于醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管決策。

PFDD是從患者對自身疾病的經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求出發(fā)，將患者需求納入藥物開發(fā)和審評中，以求為患者提供更好的真實(shí)世界療效的系統(tǒng)性方法。

第三份PFDD系列指南主題

1為預(yù)期的患者人群收集準(zhǔn)確且有代表性的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。

2確定與疾病/癥狀和治療負(fù)擔(dān)相關(guān)的對患者產(chǎn)生重要影響的內(nèi)容的途徑。

3選擇、調(diào)整、開發(fā)和驗(yàn)證臨床試驗(yàn)結(jié)局評估（COA）以判別對患者重要結(jié)果的方法。

4收集和分析COA數(shù)據(jù)用于監(jiān)管決策的措施、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)，包括選擇基于COA的終點(diǎn)，并確定該終點(diǎn)變化的臨床意義。

《21世紀(jì)治愈法案》規(guī)定，在2017年6月之后提交的新藥申請，需要包含用于審評的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（Patient Experience Data，PED），具體指從相關(guān)群體（患者、患者的家庭成員和照顧者，患者權(quán)益組織，疾病研究基金會，研究人員和制藥商等）處收集到的可以表征患者對一類疾病/病癥體驗(yàn)的信息，包括此類疾病/病癥或相關(guān)治療或臨床研究的影響以及患者對其疾病或病癥治療的偏好。

突出信息的代表性

該指南著眼于信息收集時(shí)的目標(biāo)人群和采樣策略，概述了構(gòu)成患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)容，并對患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)收集的一般考慮進(jìn)行闡述，為利益相關(guān)方提供了按邏輯順序排列的一列問題，為多種數(shù)據(jù)收集提供指導(dǎo)，介紹了涵蓋了收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究目標(biāo)的定性和定量方法，以及不同復(fù)雜程度的采樣方法以及案例。附錄中列有數(shù)據(jù)提交標(biāo)準(zhǔn)和要求。

側(cè)重信息的重要性

該指南使用了許多示例詳細(xì)說明了如何確定對患者最重要的關(guān)鍵考慮因素，以及如何進(jìn)行定性研究，具體包括一對一訪談、焦點(diǎn)小組等定性研究方法、調(diào)研管理的定量研究方法、混合方法以及對一些注意事項(xiàng)的描述。附錄中介紹了其他定性方法、選擇定性數(shù)據(jù)收集方法的注意事項(xiàng)，定性研究的學(xué)習(xí)材料及數(shù)據(jù)分析，篩選和結(jié)束面談研究。

著眼于信息的可評估性

并不是所有被患者及相關(guān)人員認(rèn)為重要的事情，最終都能被證明有臨床意義，或可用于評估。因此，重要的是，如何選擇評估項(xiàng)目以體現(xiàn)臨床收益，考慮如何識別或開發(fā)適用于藥物開發(fā)目的的COA，從而評估對患者重要的結(jié)局。

該指南提供了COA評估的一般性指導(dǎo)，旨在幫助申辦方在醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃中整合高質(zhì)量的患者健康措施。

第三份指南的整體結(jié)構(gòu)

臨床試驗(yàn)中的COA概述，包括：描述COA的四種類型、COA評估的內(nèi)容、目的和背景、是否有足夠的證據(jù)支持其使用。

COA指可以通過臨床醫(yī)生、患者、非臨床醫(yī)生觀察員的報(bào)告或基于效果的評估來評估臨床結(jié)局，是描述或反映患者感覺、功能或存活情況的量度。COA評分可用于支持臨床試驗(yàn)背景下的療效、有效性和安全性，以確定醫(yī)療產(chǎn)品的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)。COA有四種類型：患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、觀察者報(bào)告結(jié)局（ObsRO）、臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（ClinRO）和基于表現(xiàn)的結(jié)局（PerfO）。附錄A、B、C和D分別包括每種類型的COA的額外考慮因素以及概念框架的說明。選擇使用哪種類型的COA是由要測量的需求概念及其應(yīng)用背景（使用背景）驅(qū)動的。臨床試驗(yàn)中可以使用多種類型的COA來獲取患者體驗(yàn)以及患者疾病或病癥的狀態(tài)。申報(bào)者還應(yīng)告知FDA他們打算如何解釋COA中的得分。COA是否符合用途，取決于其作為證據(jù)的強(qiáng)度，以支持使用背景下的需求概念（編者注：concept of interest，即患者在療法中的重點(diǎn)體驗(yàn)，代表著患者的需求，也就是COA必須要關(guān)注的內(nèi)容，暫譯“需求概念”以幫助理解本文），當(dāng)“與醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)工具相關(guān)的驗(yàn)證水平足以支持其使用環(huán)境”時(shí)，COA被認(rèn)為是合適的。

申報(bào)者和COA開發(fā)者在選擇、修改或開發(fā)COA時(shí)可能會考慮的一般過程可參考臨床試驗(yàn)中以患者為中心的結(jié)果測量的一般路線圖，雖然可能并不適合所有的開發(fā)計(jì)劃。

第一步是了解疾病或病癥，下一步是臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)的概念化。概念模型可用于支持路線圖的前兩部分。之后需要選擇或在必要時(shí)制定COA來衡量需求概念。路線圖描述了申辦方為達(dá)成合乎目的的COA可采取的建議途徑。申報(bào)方可以以概念框架的形式構(gòu)建插圖，從而在路線圖中展示臨床試驗(yàn)中選擇COA的每個(gè)步驟的結(jié)果。概念框架總結(jié)了①目標(biāo)人群中患者的相關(guān)經(jīng)歷，②針對評估的具體需求概念，③為每個(gè)需求概念擬定的COA類型，④特定的COA是如何產(chǎn)生反映需求概念的得分的。當(dāng)存在多個(gè)需求概念和COA時(shí)，概念框架會特別有用。

FDA建議申報(bào)方盡早并在整個(gè)醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)過程中尋求FDA的意見，以確保COA適用于預(yù)期的使用環(huán)境。

如何構(gòu)成充分的論證，從而證明COA在特定使用環(huán)境下評估需求概念能力。

提交給FDA的符合目的的COA的循證理由應(yīng)考慮八個(gè)組成部分：①由COA類型來評估需求概念；②所選COA指標(biāo)涵蓋了需求概念的所有重要方面；③受訪者理解措施制定者所預(yù)期的指令和項(xiàng)目/任務(wù)；④COA的得分不會受到不屬于需求概念的過程/概念的過度影響；⑤對COA的反饋評分的方法適用于評估需求概念；⑥COA的得分與患者需求概念相關(guān)的具體健康經(jīng)歷相對應(yīng)；⑦評分足夠敏感，可以反映患者體內(nèi)使用背景下需求概念隨時(shí)間的變化；⑧COA評分的差異可以根據(jù)對患者體驗(yàn)的預(yù)期影響進(jìn)行解釋和溝通。

該指南中還討論了評估每個(gè)組成部分可能的證據(jù)來源。不同的試驗(yàn)和使用背景可能需要不同的基本原理和/或證據(jù)來支持符合目的的COA。某些類型的研究可能會提供支持多個(gè)成分的證據(jù)。