林盛武

莆田學(xué)院附屬醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，福建省莆田市 351100

孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)屬發(fā)育障礙，兒童發(fā)病率約1%，以興趣范圍狹窄、社交障礙、行為重復(fù)刻板等為主要特征，是導(dǎo)致精神殘疾重要原因[1]?，F(xiàn)階段，治療ASD方法多樣，主要包括物理療法、行為學(xué)訓(xùn)練、藥物療法等。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種常用物理手段，作用于腦部微型柱結(jié)構(gòu)，可改善皮層興奮度，緩解ASD患兒臨床癥狀，但單一應(yīng)用rTMS難以取得理想療效[2]。國(guó)外學(xué)者分析酯酰肉堿譜與游離肉堿發(fā)現(xiàn)，ASD患兒中多數(shù)肉堿水平較低，補(bǔ)充左旋肉堿對(duì)于癥狀改善十分有效[3]。目前，左旋肉堿主要應(yīng)用于癲癇等疾病，在ASD患兒中鮮有應(yīng)用。本文探討左旋肉堿聯(lián)合rTMS治療ASD患兒的效果，旨在為臨床治療提供指導(dǎo)，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2019年10月—2021年10月接收的162例兒童ASD患兒，以電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各81例。參照組女30例，男51例；年齡2～8歲，平均年齡(5.23±1.08)歲；病程3～24個(gè)月，平均病程(13.22±5.01)個(gè)月；體質(zhì)量12.3～24.1kg，平均體質(zhì)量(18.03±2.34)kg。聯(lián)合組女35例，男46例；年齡2～7歲，平均年齡(4.91±0.95)歲；病程2～26個(gè)月，平均病程(14.89±5.46)個(gè)月；體質(zhì)量12.0～24.8kg，平均體質(zhì)量(18.94±2.83)kg。2組以上資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[4]中ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)rTMS禁忌證；無(wú)藥敏史，胃腸道功能正常；配合治療；臨床資料無(wú)缺失。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他精神疾患；伴有肢體殘疾、視聽(tīng)障礙、腦腫瘤、顱內(nèi)感染、重要臟器病變、免疫系統(tǒng)疾病、傳染??；精神發(fā)育遲緩、語(yǔ)言發(fā)育遲緩；有腦外傷史；治療過(guò)程中接受其他干預(yù)；中途退出。

1.3 方法

1.3.1 參照組：采取rTMS治療，儀器使用Rapid型神經(jīng)磁刺激器(生產(chǎn)企業(yè)：英國(guó)Magstim公司)，設(shè)置為高頻重復(fù)刺激模式，治療部位選擇雙顳區(qū)，依照運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的強(qiáng)度確定治療強(qiáng)度，依照腦電圖α峰頻確定磁頻率，20min/次，qd，6d/周，治療3個(gè)月。

1.3.2 聯(lián)合組：采取rTMS配合左旋肉堿(生產(chǎn)企業(yè)：北京中研萬(wàn)通科技有限責(zé)任公司保健食品廠，國(guó)食健字：g20110071，規(guī)格：0.45g/粒)治療，rTMS操作方法同參照組，左旋肉堿口服，100mg/(kg·d)，早晚各1次，治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效：治療結(jié)束后使用兒童孤獨(dú)癥譜系障礙評(píng)定量表(CARS)評(píng)價(jià)療效。顯效：CARS評(píng)分下降>5分；有效：CARS評(píng)分下降3～5分；無(wú)效：CARS評(píng)分下降<3分[5]。除無(wú)效外其他計(jì)入總有效。

1.4.2 治療前后孤獨(dú)癥行為評(píng)定量表(ABC)評(píng)分：比較2組治療前和治療3個(gè)月后ABC評(píng)分，ABC由生活自理(25分)、感覺(jué)(30分)、軀體運(yùn)動(dòng)(38分)、交往(34分)、語(yǔ)言(31分)5個(gè)維度組成，滿分158分，得分越低說(shuō)明患兒行為越好。該量表由患兒家屬作答，由專業(yè)評(píng)估人員進(jìn)行評(píng)分[6]。

1.4.3 治療前后中文版心理教育評(píng)定系統(tǒng)(C-PEP)評(píng)分：C-PEP包括病理行為量表和發(fā)展功能量表2個(gè)子量表，本研究?jī)H比較2組發(fā)展功能量表評(píng)分，該量表由感覺(jué)、模仿、手眼協(xié)調(diào)、粗大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作、口語(yǔ)認(rèn)知、認(rèn)知表現(xiàn)7個(gè)維度組成，各維度分值為11分、10分、14分、11分、10分、19分、20分，滿分95分，評(píng)分高低與心理障礙嚴(yán)重程度成反比，于治療前和治療3個(gè)月后各評(píng)估1次[7]。

1.4.4 治療前后腦電生理指標(biāo)：腦電生理指標(biāo)包括事件相關(guān)電位失匹配負(fù)波(MMN)與P50，比較2組治療前后MMN波幅、潛伏期與S2/S1 P50波幅比值。儀器采用肌電圖誘發(fā)電位儀(日本光電公司，型號(hào)：MEB-9200)，檢測(cè)P50時(shí)范式使用聽(tīng)感覺(jué)條件，將Ag盤(pán)狀電極、參考電極分別置于Cz點(diǎn)、左耳垂，電極電阻低于5kΩ，測(cè)試模式為clicks條件誘發(fā)，刺激聲強(qiáng)度為80dB，成對(duì)刺激[包括條件刺激(S1)、測(cè)試刺激(S2)]，每對(duì)刺激間隔10s，共32輪刺激。檢測(cè)MMN時(shí)范式使用oddball，標(biāo)準(zhǔn)與偏差刺激純音為500Hz和80dB、2 000Hz和85dB，刺激間隔時(shí)間為1s。由接受嚴(yán)格培訓(xùn)的測(cè)試者進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 聯(lián)合組治療總有效率較參照組高(χ2=7.633,P=0.006<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后ABC評(píng)分比較 治療前2組間各維度ABC評(píng)分無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組各維度ABC評(píng)分改善，且聯(lián)合組低于參照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后ABC評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后C-PEP評(píng)分比較 治療前，兩組各維度及發(fā)展總分C-PEP評(píng)分對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組各維度及發(fā)展總分C-PEP評(píng)分均升高，且聯(lián)合組較參照組高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后C-PEP評(píng)分比較分)

2.4 2組治療前后腦電生理指標(biāo)比較 治療前2組MMN波幅、潛伏期與S2/S1對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組MMN波幅、潛伏期與S2/S1均有改善，聯(lián)合組優(yōu)于參照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腦電生理指標(biāo)比較

3 討論

兒童ASD的病因尚未明確，可能與圍生期感染、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、免疫系統(tǒng)異常、遺傳因素等相關(guān)，一旦發(fā)病通常會(huì)伴隨患兒終生，嚴(yán)重影響身心健康[8]。rTMS是增強(qiáng)腦神經(jīng)可塑性的有效手段，在兒童ASD治療中得到認(rèn)可。rTMS作用如下：(1)產(chǎn)生的磁場(chǎng)能對(duì)大腦皮層產(chǎn)生刺激，引發(fā)局部電流，調(diào)節(jié)腦功能；(2)磁刺激頻率≥5Hz，能有效增加腦部受損區(qū)域組織灌注，提升局部腦組織興奮性；(3)重復(fù)刺激能產(chǎn)生累積效應(yīng)，既能促進(jìn)局部腦功能優(yōu)化，又能對(duì)相鄰部位腦組織產(chǎn)生影響，且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，故rTMS能改變ASD患兒額葉興奮性低的狀況，改善大腦功能，減輕臨床癥狀[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵階段低水平肉堿可能引發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙、認(rèn)知功能障礙(如ASD)，故患有該疾病的患兒通常表現(xiàn)出肉堿缺乏，建議在疾病治療過(guò)程中補(bǔ)充左旋肉堿[10]。左旋肉堿是人體不可或缺的一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，參與人體重要能量代謝過(guò)程，進(jìn)入人體后可激活輔酶、替代底物酶、肉堿前體，提升線粒體功能，促進(jìn)神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子乙酰膽堿生成，發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的積極作用[11]。呂楠等[12]學(xué)者研究顯示，左旋肉堿輔助常規(guī)教育干預(yù)治療ASD患兒，能進(jìn)一步改善行為、認(rèn)知及語(yǔ)言狀況。本文結(jié)果顯示，經(jīng)治療聯(lián)合組治療總有效率、C-PEP評(píng)分較參照組高，ABC評(píng)分較參照組低(P<0.05)，可見(jiàn)加用左旋肉堿能進(jìn)一步糾正ASD患兒異常行為，增強(qiáng)溝通能力，提升其生活自理能力，與上述研究結(jié)果相符。說(shuō)明左旋肉堿聯(lián)合rTMS能增強(qiáng)對(duì)ASD患兒的刺激，從而改善患兒的精神活動(dòng)、神經(jīng)活動(dòng)。

P50屬感覺(jué)門(mén)控電位，反映大腦感覺(jué)門(mén)控，排除無(wú)關(guān)刺激的自動(dòng)抑制能力，多將S2/S1當(dāng)作P50抑制率，正常人的該比值<1，患有抑郁癥、ASD等精神疾病的患兒無(wú)法阻擋無(wú)關(guān)刺激傳入，S2/S1較高；MMN是評(píng)價(jià)聽(tīng)覺(jué)記憶功能的指標(biāo)，能在周期性刺激中確定患兒判斷標(biāo)準(zhǔn)與偏差刺激的能力，ASD患兒辨認(rèn)偏差刺激速度變緩，無(wú)法快速反應(yīng)不同刺激，其MMN波幅明顯下降、潛伏期明顯延長(zhǎng)[13-14]。本文結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，MMN波幅、潛伏期與S2/S1治療3個(gè)月后均有改善，聯(lián)合組優(yōu)于參照組(P<0.05)，提示rTMS配合左旋肉堿治療兒童ASD可調(diào)節(jié)腦電生理指標(biāo)，但具體作用機(jī)制有待后續(xù)深入研究。

綜上所述，應(yīng)用rTMS配合左旋肉堿治療兒童ASD可調(diào)節(jié)腦電生理指標(biāo)，改善患兒行為、認(rèn)知及語(yǔ)言狀況，療效顯著。