郭強 李瑞萍 馬玉寶 張嵐 楊樞敏

結核病是一種至今未被醫(yī)學所徹底征服的古老傳染病，21世紀的今天，依然是危害全球人類健康最嚴重的疾病之一[1]。據(jù)2021年WHO發(fā)布的全球結核病報告顯示，2020年全球估算新發(fā)結核病患者987萬例[2]。研究發(fā)現(xiàn)，肺結核患者在治療過程中，由于不遵醫(yī)囑服藥，甚至隨意停藥等，很容易出現(xiàn)病情反復甚至加重，嚴重者會導致耐藥結核病的出現(xiàn)[3]。國內外已有相關研究顯示，影響肺結核患者治療不良結局的因素主要有職業(yè)、性別、年齡、病原學結果陽性等[4-5]。但是以往的研究中多運用一般logistic模型對肺結核患者治療不良結局影響因素進行分析，而這些研究對象在不同地區(qū)水平往往存在聚集效應，可能導致分析結果和效應參數(shù)估計出現(xiàn)偏差。而兩水平隨機效應logistic模型將資料中的組群聚集性考慮進模型，使模型殘差變小，增加模型估計的可靠性[6]。

筆者針對利福平敏感肺結核患者治療不良結局資料中不同地區(qū)人口存在的組群聚集性特征，擬采用隨機效應logistic模型以更客觀、準確地反映結核病患者的年齡、職業(yè)、來源等因素對治療不良結局的影響，以便有針對性地采取防控措施，減少利福平敏感肺結核患者治療不良結局的發(fā)生，提高成功治療率。

資料和方法

一、研究對象及主要分析指標

研究對象均來源于“中國疾病預防控制信息系統(tǒng)”的“結核病管理信息系統(tǒng)”，導出2018年1月1日至2020年12月31日甘肅省登記治療管理的肺結核患者病案資料共22 484例。經過納入和排除標準篩查，20 398例患者確定為研究對象。本研究主要分析指標包括：治療結束原因、年齡、性別、職業(yè)、患者現(xiàn)住址所屬市(州)、合并其他結核病、合并癥、患者來源、病原學診斷結果、是否為重癥、治療分類。其中，重癥指患者有持續(xù)39 ℃以上高熱，出現(xiàn)咯血，尤其是大咯血，食欲、體質量明顯下降，精神萎靡、呼吸困難，特別是靜息狀態(tài)下的呼吸困難，或肺結核導致嚴重的其他癥狀可能使患者生命受到威脅。

治療結束原因分類及解釋：治愈是指病原學陽性患者完成規(guī)定療程，在治療的最后1個月末以及上一次的痰涂片或痰培養(yǎng)結果為陰性；完成治療指病原學陰性患者完成規(guī)定的療程且療程末痰涂片或培養(yǎng)結果陰性或未痰檢，或病原學陽性患者完成規(guī)定療程，療程結束時無痰檢結果，但在最近一次痰涂片或痰培養(yǎng)結果為陰性；失敗指痰涂片或痰培養(yǎng)在治療第5個月末或療程結束時的結果為陽性；失訪指沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個月或以上；不良反應指治療中因服用抗結核藥物而引起不良反應，從而停止抗結核治療的患者。

以患者治愈或完成治療為成功治療，失敗、丟失或發(fā)生不良反應為不良結局[7]。

二、研究方法

1.納入標準：現(xiàn)住址為甘肅省、病案狀態(tài)為結案或結案審核、診斷分類為繼發(fā)性肺結核且利福平敏感的肺結核患者。依據(jù)《WS 288—2017 肺結核診斷》[8]及《WS 196—2017 結核病分類》[9]標準診斷分類。符合納入標準的患者共有20 816例。

2.排除標準：病案信息中是否接受治療選擇拒治、無病原學結果、患者來源為其他、合并癥/合并其他結核病指標缺失數(shù)據(jù)、職業(yè)為不詳?shù)幕颊?。根?jù)排除標準418例患者被排除。

3.隨機效應logistic模型：多水平層次結構數(shù)據(jù)是指數(shù)據(jù)具有自然形成的層次結構[10]。這類數(shù)據(jù)往往具有組群間(即水平2上)差異大而組內個體存在同質性，即在高水平上呈現(xiàn)一定的聚集性[11]。甘肅省所轄14個市(州)的自然環(huán)境、居民生活水平、生活習慣等具有明顯差異，而同一市(州)具有相似性。甘肅省數(shù)據(jù)資料在市(州)水平(水平2)具有一定聚集性，采用隨機效應logistic模型對肺結核患者資料進行分析。模型的表達式為logit(Pij)=β0j+β1Xij。

以患者治療結局為因變量，以性別、年齡、職業(yè)、患者來源、合并其他結核病、合并癥、重癥、治療分類、病原學診斷結果為自變量擬合隨機效應logistic模型。

三、統(tǒng)計學處理

采用SAS 9.2軟件進行數(shù)據(jù)整理并建立數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計分析。不服從正態(tài)分布的計量資料用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述，計數(shù)資料用“例數(shù)”和“構成比/百分率(%)” 描述；用 pro cnlmixed 過程擬合隨機效應logistic回歸模型并進行參數(shù)估計，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基本情況

20 398例患者中男性12 004例(58.85%)，女性8394例(41.15%)。研究對象的年齡范圍為5～100歲，年齡M(Q1,Q3)為55(34，68)歲。20 398例患者中發(fā)生不良結局者1407例(6.90%)。

二、不同地區(qū)治療不良結局發(fā)生情況

全省各地區(qū)利福平敏感肺結核患者治療不良結局發(fā)生的地域分布差異有統(tǒng)計學意義(χ2=148.063，P<0.001)。不良結局發(fā)生率最高的是酒泉市(11.61%)，最低的為隴南市(2.90%)(表1)。

表1 2018—2020年甘肅省各地區(qū)利福平敏感肺結核患者不良結局發(fā)生情況

三、肺結核患者治療不良結局單因素分析與一般logistic模型分析

1.單因素分析：對不同特征利福平敏感肺結核患者治療不良結局的發(fā)生率進行單因素分析(表2)。結果顯示，性別(P=0.018)、年齡(P<0.001)、職業(yè)(P<0.001)、病原學診斷結果(P<0.001)、患者分類(P<0.001)、重癥(P=0.033)是利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的影響因素。而是否合并肺外結核(P=0.754)、是否有合并癥(P=0.532)、患者來源(P=0.059)對患者發(fā)生治療不良結局無影響。

表2 利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的單因素分析

2.一般logistic回歸模型分析：以性別、年齡、職業(yè)、患者來源、合并其他結核病、合并癥、重癥、治療分類、病原學診斷結果為自變量擬合一般logistic模型。分析結果見表3，影響患者發(fā)生治療不良結局的因素有性別、年齡、職業(yè)、合并癥、病原學結果及治療分類。

表3 利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的一般logistic回歸模型分析

四、患者發(fā)生治療不良結局的隨機效應logistic模型分析

表4 零模型檢驗結果

隨機效應logistic模型估計結果顯示：同一地區(qū)(市/州)水平，患者的性別、年齡、職業(yè)、是否有合并癥、患者來源、病原學診斷結果、是否重癥、治療分類差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)，均為利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的相關影響因素。其中，男性發(fā)生不良結局的風險高于女性[OR(95%CI)=1.273(1.133～1.430)]；年齡在25～45歲、46～60歲及>60歲患者發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)分別為1.501(1.295～1.740)、1.623(1.372～1.920)、2.272(1.752～2.948)]；與職業(yè)為工人/干部/教師/醫(yī)務/學生的患者相比，離退/家政/餐飲等服務業(yè)/待業(yè)/其他的患者發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)為1.587(1.089～2.312)]，農牧漁民/民工/長途駕駛員發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)為1.532(1.098～2.138)]；與無合并癥的患者相比，有合并癥者發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)為1.366(1.031～1.811)]；與來源為健康體檢的患者相比，因癥就診/因癥推薦、轉診、追蹤是不良結局的保護性因素[OR(95%CI)分別為0.478(0.291～0.784)、0.437(0.268～0.711)、0.504(0.300～0.847)]；與病原學診斷結果為陰性者相比，病原學陽性者發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)為2.590(2.271～2.953)]；與無重癥者相比，重癥患者發(fā)生治療不良結局的風險更高[OR(95%CI)為1.271(1.009～1.600)]；與初治患者相比，復治患者發(fā)生不良結局的風險更高[OR(95%CI)為2.795(2.300～3.398)](表5)。

表5 利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的隨機效應logistic模型分析

討 論

本研究中，甘肅省各地區(qū)利福平敏感肺結核患者治療不良結局發(fā)生率最高的是酒泉市(11.61%)，這主要是因為酒泉市為甘肅省重要工業(yè)城市，礦產資源豐富，煤礦、鐵礦等各類礦業(yè)工人較多，職業(yè)性肺病患者也比較多，導致肺結核患者發(fā)病例數(shù)也比其他地區(qū)高，可能由于這些肺結核患者往往合并職業(yè)性肺病，從而導致肺結核患者治療不良結局的發(fā)生。

本研究結果顯示，患者的性別、年齡、職業(yè)、患者來源、合并癥、重癥、治療分類、病原學診斷結果是利福平敏感肺結核患者發(fā)生治療不良結局的影響因素。男性患者的不良結局發(fā)生風險要高于女性，這與Teferi等[5]和楊智琪等[13]的研究結果相一致。可能是因為男性患者遵醫(yī)行為差、吸煙率高，以及對健康重視程度比女性低所致，所以相關部門應加強對男性肺結核患者的督導和健康宣教工作。研究結果提示，年齡在25歲以上青壯年患者發(fā)生治療不良結局風險高，>60歲患者發(fā)生不良結局的風險更高。與北京市的研究結果相一致[14]。青壯年可能是因為該年齡段生活、工作雙重壓力大，對自身疾病不夠重視，服藥和診療一段時間癥狀好轉就不再堅持完成療程等；>60歲患者治療不良結局發(fā)生率更高，可能由身體免疫力低下、藥物不良反應、其他慢性病、肺結核合并癥等不能堅持治療導致?；颊呗殬I(yè)為離退/家政/餐飲等服務業(yè)/待業(yè)/其他、農牧漁民/民工/長途駕駛員均為影響其成功治療的危險因素。北京市的研究結果也得出了相同結論[14]?？赡芘c該類職業(yè)人員健康意識淡薄、經濟條件差、工作艱苦等因素有關。此外，有合并癥的患者治療不良結局發(fā)生風險高于無合并癥患者。這與宋燕芹等[15]的研究結果一致。從患者來源看，與健康體檢/接觸者篩查相比，因癥就診、轉診和追蹤的患者治療不良結局發(fā)生風險較低，這與青海省的研究結論一致[4]。因癥就診、轉診和追蹤的患者能夠及早地收治并配合治療，提高了成功治療率。另一方面，重癥患者發(fā)生治療不良結局風險較高。這與既往研究結果相一致[4,16]。考慮可能是與重癥患者病灶多、健康狀況差等因素有關。復治是不良結局發(fā)生的危險因素。這與梁達等[4]的研究結論一致。相較于初治患者，復治患者耐藥可能性高、自身心理壓力大，更易發(fā)生治療不良結局。病原學陽性患者治療不良結局的發(fā)生風險高于病原學陰性患者，這可能與病原學陽性患者病情更重、治療難度更大等原因有關[17]。

國內已有閆銀鎖等[14]采用隨機效應logistic模型對北京市2016—2018年結核病患者治療結局影響因素進行分析的研究，但是其分析的影響因素僅限于年齡、性別、職業(yè)、病原診斷結果、治療分類。本研究所用數(shù)據(jù)來自“結核病管理信息系統(tǒng)”2018—2020年甘肅省全省各市(州)的利福平敏感肺結核患者資料，相較于閆銀鎖等[14]的研究納入分析的因素更為全面、數(shù)據(jù)更新，增加了患者來源、是否重癥等因素，研究結果更加全面；并且佐證了病原學陽性對治療不良結局有影響的結論，推測可能是數(shù)據(jù)分類依據(jù)不足所致，在本研究中經過改進數(shù)據(jù)分類(剔除病原學檢測結果為其他的研究對象)而得到了佐證。

由于本研究的數(shù)據(jù)均來自結核病信息監(jiān)測系統(tǒng)，獲得的患者相關信息資料局限，缺少如患者文化程度、經濟情況、結核病防治知識知曉程度等信息，且獲得的資料為監(jiān)測數(shù)據(jù)，缺少對患者的隨訪評估等前瞻性動態(tài)資料，使得本研究對患者治療結局影響因素的分析比較局限，有待下一步進行更全面和深入的調查。

綜上所述，對于存在層次結構且具有層間聚集性的數(shù)據(jù)，相較于傳統(tǒng)logistic模型，隨機效應logistic 模型能夠考慮層間變異、得到更加穩(wěn)定可靠的模型參數(shù)估計結果。本研究通過隨機效應logistic模型分析顯示，利福平敏感肺結核患者治療不良結局的影響因素為性別、年齡、職業(yè)、患者來源、合并癥、是否重癥、治療分類、病原學診斷結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻郭強和李瑞萍：統(tǒng)計分析、論文撰寫并進行論文修改；馬玉寶：提供原始數(shù)據(jù)并進行數(shù)據(jù)管理、檢索文獻資料；張嵐：相關知識培訓、協(xié)助論文修改；楊樞敏：研究思路提供、方案設計、論文修改